【摘要】：IgA 血管炎(IgA vasculitis,IgAV),又稱過敏性紫癜(Henoch-Schonlein purpura,HSP),是一種免疫復(fù)合物介導(dǎo)的小血管炎,臨床表現(xiàn)是以皮膚、關(guān)節(jié)、胃腸道和腎臟為主的多系統(tǒng)損害。IgAV好發(fā)于兒童,成人也可發(fā)病。約30%～40%的IgAV患兒有腎臟受累,成人IgAV患者的腎臟累及率更高,為45%～85%。IgAV的預(yù)后主要取決于腎臟是否受累以及嚴(yán)重程度,部分患者可最終進(jìn)展至終末期腎臟病(end-stage renal disease,ESRD)。目前國內(nèi)外兒童IgA血管炎腎損害(IgA vasculitis with nephritis,IgAVN)方面的研究較多,而成人IgAAVN研究相對較少,尤其在中國人群中,且多數(shù)研究樣本量小,隨訪時間短。因此,本課題依托本中心大樣本的臨床病理資料,對中國成人IgAVN患者的臨床、病理特征及預(yù)后等關(guān)鍵問題進(jìn)行研究,探討影響中國成人IgAVN患者腎臟預(yù)后的獨立危險因素,以制定更為理想的治療目標(biāo)。兒童IgAVN的病理分級主要參照國際兒童腎臟病學(xué)會(International Study of Kidney Disease in Children,ISKDC)制定的標(biāo)準(zhǔn),新月體是其分級的主要依據(jù)。成人IgAVN并沒有統(tǒng)一公認(rèn)的病理分級標(biāo)準(zhǔn),因此本課題還探討了成人IgAVN中新月體形成的臨床意義。IgAVN和IgA腎病(IgA nephropathy,IgAN)的臨床和病理有很多相似處,因此本研究進(jìn)一步比較了成人IgAVN和IgAN臨床病理的異同,并評估IgAN牛津分型在成人IgAVN中的適用性。研究一:成人IgA血管炎腎損害的臨床病理特征及預(yù)后分析目的:探究中國成人IgAVN的臨床病理、預(yù)后以及影響腎臟預(yù)后的獨立危險因素,有助于指導(dǎo)成人IgAVN的病情評估和預(yù)后判斷。方法:納入2003-2013年期間在本中心診斷為IgAVN并行腎活檢的成人患者。分析成人IgAVN的臨床病理特征、腎臟預(yù)后以及影響腎臟預(yù)后的獨立危險因素。結(jié)果:698例成人IgAVN患者中,有363例(52.0%)男性患者和335例(48.0%)女性患者。部分患者發(fā)病前有感染或藥物等誘因,但有一半以上的IgAVN患者并無明顯誘因。血尿(85.5%)和蛋白尿(82.1%)是最常見的腎臟表現(xiàn),腎病綜合征和腎功能不全的發(fā)生率分別是9.9%和7.3%。21.1%的患者腎活檢時有高血壓病史。球性硬化、新月體和包曼囊粘連是成人IgAVN常見的腎臟病理表現(xiàn)。所有入組患者的中位隨訪時間是54個月,32例患者(4.6%)進(jìn)展至ESRD。本組患者的5年和10年腎臟生存率分別是96.4%和88.6%�；�尿蛋白定量1.0 g/d、腎功能不全、球性廢棄大于10%和中重度腎小管萎縮/間質(zhì)性纖維化是影響腎臟預(yù)后的獨立危險因素。隨訪期間時間平均動脈壓(time-average mean arterial pressure,TA-MAP)和時間平均蛋白尿(time-averageproteinuria,TA-P)同樣也是影響腎臟預(yù)后的獨立危險因素。TA-P1.0 g/d的患者進(jìn)展至ESRD的風(fēng)險是TA-P ≤1.0 g/d患者的59倍。若能將TA-P控制在0.4 g/d以下,患者有更大的腎臟獲益。結(jié)論:對成人IgAVN患者臨床和病理的全面認(rèn)識有助于更好的評估患者病情和判斷患者的腎臟預(yù)后。中國成人IgAVN治療的基本目標(biāo)是將蛋白尿控制在1.0g/d以下,最理想的目標(biāo)是將蛋白尿控制在正常范圍內(nèi)。另外良好的血壓控制同樣有助于延緩腎功能不全的進(jìn)展。研究二:成人IgA血管炎腎損害中新月體形成的臨床意義目的:探究中國成人IgAVN中新月體形成的臨床意義。方法:選取2003-2013年期間本中心確診為IgAVN并行腎活檢的成人患者,根據(jù)新月體的比例,將患者分為對照組(無新月體,n=257),組1(新月體25%,n =381)和組2(新月體≥25%,n =60)。比較三組之間臨床病理指標(biāo)和預(yù)后的異同,分析新月體形成對成人IgAVN腎臟預(yù)后的影響。結(jié)果:三組患者的性別和活檢時年齡無顯著差異。新月體比例越高的組別腎臟病程更短,肉眼血尿、蛋白尿和腎病綜合征的發(fā)生率更高。三組間基線腎功能不全的發(fā)生率無統(tǒng)計學(xué)差異。實驗室指標(biāo)分析顯示,組2中血肌酐和尿素氮的水平較對照組和組]更高。病理指標(biāo)中腎小球囊壁粘連和袢壞死的發(fā)生率與新月體呈正相關(guān),三組之間球性硬化和腎小管間質(zhì)慢性病變指標(biāo)無統(tǒng)計學(xué)差異。同樣新月體比例越高的組別免疫抑制劑的使用比例更高。隨訪過程中,三組患者治療后蛋白尿和血尿的水平均較基線時下降。隨訪過程中,新月體越高的組別蛋白尿的完全緩解率越低。Kaplan-Meier法分析結(jié)果顯示,新月體越高的組別,腎臟生存率越低(Logrank,P=0.030)。但是,多因素分析校正基線蛋白尿、腎功能、球性硬化、腎小管萎縮/間質(zhì)纖維化和免疫抑制劑的使用等相關(guān)指標(biāo)后,結(jié)果顯示新月體并不是影響腎臟預(yù)后的獨立危險因素。結(jié)論:成人IgAVN患者的新月體比例越高腎臟表現(xiàn)越重,免疫抑制劑的使用率更高,隨訪蛋白尿的完全緩解率更低。新月體和腎臟預(yù)后無顯著相關(guān)性,以新月體指標(biāo)為主的ISKDC病理分級并不能幫助判斷腎臟預(yù)后,因此需要建立一個更適合IgAVN的病理評估方法。研究三:IgA腎病牛津分型在成人IgA血管炎腎損害中的適用性目的:評估IgAN牛津分型在中國成人IgAVN中的適用性。方法:在2003-2013年期間本中心確診為IgAVN并行腎活檢的成人患者中,選擇隨訪時間超過5年或5年內(nèi)達(dá)到ESRD的患者。比較中國成人IgAVN和IgAN隊列之間的基線臨床、病理及預(yù)后情況。分析成人IgAVN患者的牛津分型病理指標(biāo)與臨床及預(yù)后的相關(guān)性。結(jié)果:與成人IgAN隊列相比,IgAVN組的基線蛋白尿和腎功能情況較IgAN組更輕,免疫抑制劑的使用率高于IgAN組。病理指標(biāo)方面,IgAVN組的毛細(xì)血管內(nèi)增殖(endocapillary cellularity,E)、細(xì)胞/纖維細(xì)胞性新月體(cellular/fibrocellular crescents,C)和樣壞死病變的發(fā)生率高于IgAN組,而系膜細(xì)胞增殖(mesangial hypercellularity,M)、腎小球節(jié)段硬化(segmental sclerosis,S)和腎小管萎縮/間質(zhì)纖維化(tubular atrophy/interstitial fibrosis,T)病變則較IgAN組輕。兩組患者的腎臟預(yù)后無明顯差異。成人IgAVN患者M(jìn)和T病變的嚴(yán)重程度,與基線血壓、蛋白尿和eGFR水平都是顯著相關(guān)的。存在E、C和袢壞死病變的患者接受免疫抑制劑的比例更高。單因素分析結(jié)果顯示,M、T和C病變與腎臟預(yù)后相關(guān),而E、S和袢壞死病變與腎臟預(yù)后無關(guān)。校正基線指標(biāo)后,發(fā)現(xiàn)C病變并不是影響腎臟預(yù)后的獨立危險因素,而M1、T1和T2病變則提示腎臟預(yù)后不佳。進(jìn)一步校正隨訪指標(biāo)后,結(jié)果顯示只有T1/T2是影響腎臟預(yù)后的獨立危險因素。結(jié)論:在中國成人IgAVN的IgAN牛津分型病理指標(biāo)中,腎臟T病變是影響腎臟預(yù)后的獨立危險因素,而E、C和袢壞死病變則與免疫抑制劑的治療密切相關(guān)。因此IgAN牛津分型可用于成人IgAVN患者,幫助指導(dǎo)治療和判斷預(yù)后。
【學(xué)位授予單位】：南京大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號】：R692
【圖文】：

Ｇｄ－ＩｇＡｌ免疫復(fù)合物能與系膜細(xì)胞上的ＴＦＲ結(jié)合，導(dǎo)致系膜細(xì)胞表面的逡逑谷氨酰胺轉(zhuǎn)移酶２的表達(dá)增加，再進(jìn)一步引起ＴＦＲ表達(dá)的增加｜３１＿３４＾７１，導(dǎo)致系逡逑膜區(qū)更多的免疫復(fù)合物沉枳，進(jìn)一步促進(jìn)腎小球系膜細(xì)胞活化和增殖（圖１．２）。逡逑另外，沉積的免疫復(fù)合物還能激活系膜細(xì)胞分泌細(xì)胞因子，進(jìn)一步影響糖基化作逡逑用，導(dǎo)致ＩｇＡｌ糖基化減少和Ｇｄ－ＩｇＡｌ水平增加，形成惡性循環(huán)｜３７１。逡逑免疫復(fù)合物沉積在腎臟，會進(jìn)一步激活補(bǔ)體信號通路，這也是丨ｇＡＶＮｊｇ耍逡逑的病理生理過程｜３８１。在大多數(shù)ＩｇＡＶＮ患者的腎臟病理中，免疫熒光邡顯示Q嚕茫沖義希保跺義

本文編號：2731489