【摘要】：目的:1.了解新疆地區(qū)多中心住院患者急性腎損傷(AKI)發(fā)生的病因、疾病特征、臨床診治情況和預(yù)后的危險(xiǎn)因素,比較社區(qū)獲得性急性腎損傷(CA-AKI)與醫(yī)院獲得性急性腎損傷(HA-AKI)患者的長(zhǎng)期預(yù)后,探討AKI患者3年全因死亡的預(yù)后因素。2.評(píng)估血清Klotho蛋白監(jiān)測(cè)對(duì)成人AKI早期診斷及預(yù)測(cè)AKI患者預(yù)后的價(jià)值。3.探討在缺血再灌注(I/R)AKI中,Klotho對(duì)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的影響作用。方法:1.多中心回顧性調(diào)查新疆地區(qū)四家綜合性醫(yī)院2013年1月和7月收治的住院患者資料,依據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn),篩選出AKI患者。收集AKI患者的臨床資料。將新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院篩選出的AKI患者根據(jù)AKI發(fā)生時(shí)間不同分為CA-AKI組和HA-AKI組,并對(duì)上述患者進(jìn)行為期3年的臨床隨訪,比較兩組患者的長(zhǎng)期預(yù)后,分析AKI患者3年全因死亡的預(yù)后因素。2.病例來自2016年7月1日至2016年8月31日入住新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院重癥監(jiān)護(hù)病房(ICU)的成人患者,依據(jù)患者入住ICU期間是否發(fā)生AKI將患者分為AKI組和非AKI組。收集患者一般臨床資料、實(shí)驗(yàn)室檢查及預(yù)后情況。ELISA法檢測(cè)血清Klotho蛋白、中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白(NGAL)水平。用受試者特征工作曲線(ROC)評(píng)價(jià)血清Klotho、NGAL和血肌酐診斷AKI的價(jià)值。比較不同預(yù)后的AKI患者Klotho水平,分析其與AKI預(yù)后的關(guān)系。3.建立急性腎缺血再灌注損傷大鼠模型,隨機(jī)分為正常組+NS(NORM+NS),假手術(shù)組+NS(Sham+NS),手術(shù)組+NS(IR+NS),假手術(shù)組+Klotho(Sham+Kl),手術(shù)組+Klotho(IR+Kl)。造模成功后30分鐘、60分鐘、3小時(shí)、5小時(shí)、12小時(shí)、24小時(shí)6個(gè)時(shí)間點(diǎn),將Klotho蛋白(0.01mg/kg)或NS(同等劑量)腹腔注入。收集損傷后1h、5h、12h、24h幾個(gè)時(shí)間點(diǎn)的大鼠血清和腎臟組織,檢測(cè)腎功能,利用ELISA法檢測(cè)血清Klotho水平,HE染色和TUNEL染色評(píng)估不同時(shí)間點(diǎn)腎臟病理?yè)p傷程度和腎小管上皮細(xì)胞凋亡程度,用western-blot及RT-PCR檢測(cè)各時(shí)間點(diǎn)動(dòng)物標(biāo)本中CHOP、JNK、Caspase12的表達(dá)量及其相應(yīng)的m RNA表達(dá)量。結(jié)果:1.32157例成人住院患者中,AKI患者722例,排除資料不完整者,最終719例AKI患者納入本研究,AKI總檢出率為2.25%(722/32157)。AKI患者中男性居多,占65.79%;平均年齡58.15±16.82歲,60-79歲發(fā)生AKI的比例最高,共320例(44.51%)。在所有科室中,最常發(fā)生AKI的科室為ICU,其次為心內(nèi)科,腎內(nèi)科位居第三。AKI主要病因類型為腎前性338例(51.76%),其次為腎實(shí)質(zhì)性188例(28.79%)和腎后性127例(19.45%)。腎前性主要致病因素為心搏出量減少和血容量不足。急性腎小管壞死為腎實(shí)質(zhì)性AKI首要因素,其次為腎間質(zhì)性因素。AKI診斷情況分析中,總漏診率為72.4%(407/557)。短期預(yù)后分析中,總死亡率為12.8%(92/719)。出院時(shí)存活的323例AKI患者中,腎功能恢復(fù)患者占43.7%(141例);腎功能未完全恢復(fù),但未持續(xù)透析的患者占40.2%(130例);出院時(shí)仍在維持透析的患者占16.4%(53例)。多因素Cox回歸模型提示,合并DIC及休克是AKI住院期間死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,另外婦產(chǎn)科AKI患者死亡危險(xiǎn)性高于其他科室。單中心352例AKI患者中,CA-AKI組和HA-AKI組的1年全因死亡率為41.8%(89/213)和56.8%(79/139),兩組有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05),CA-AKI組和HA-AKI組的3年全因死亡率為60.1%(128/213)和64%(89/139),兩組無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。對(duì)352例AKI患者預(yù)后進(jìn)行分析,多因素Cox回歸模型提示,與AKI患者3年預(yù)后相關(guān)的危險(xiǎn)因素包括MODS評(píng)分,總膽固醇,血漿白蛋白,中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值,血小板,平均動(dòng)脈壓。2.150例ICU患者納入本研究,AKI組52例,非AKI組98例。AKI組患者基線血清Klotho水平明顯低于非AKI組(P0.001),血清Klotho水平診斷AKI發(fā)生的曲線下面積為0.945(95%CI為0.892~0.997),最佳臨界值為1.76μg/L(靈敏度92%,特異性94%),明顯高于血肌酐;靈敏度高于NGAL(NGAL診斷AKI的靈敏度為87%,特異性96%)。血清Klotho聯(lián)合血清肌酐診斷AKI發(fā)生的曲線下面積為0.958,95%CI為0.915~1.000,靈敏度96%;特異性92%。確診AKI時(shí)的血清Klotho水平在腎功能恢復(fù)組與未恢復(fù)組兩組間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.047),兩組間血清NGAL及Scr水平的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。確診AKI時(shí)的Klotho水平與AKI發(fā)生后的峰值Scr、峰值e GFR、出院時(shí)Scr、出院時(shí)e GFR均無相關(guān)性。3.(1)I/R+NS組與Norm+NS組和Sham+NS組相比,血清Klotho蛋白、組織中Klotho蛋白及Klotho m RNA自損傷后開始降低,至損傷后24小時(shí)下降最為明顯,各組之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。血清Klotho蛋白水平、組織Klotho蛋白水平和Scr均呈負(fù)相關(guān)(r=-0.488,P=0.016;r=-0.570,P=0.021)。(2)缺血再灌注術(shù)后24小時(shí),IR+NS組HE染色顯示腎小管上皮細(xì)胞水腫、變性、壞死、脫落,腎小管管型形成。與Sham+NS組相比,I/R+NS組術(shù)后1小時(shí)腎小管損傷評(píng)分開始升高,至24h最為顯著,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。TUNEL法檢測(cè)腎臟組織腎小管上皮細(xì)胞凋亡水平,和Norm+NS組、Sham+NS組相比,I/R+NS組大鼠在缺血再灌注損傷后24小時(shí)腎小管上皮細(xì)胞凋亡細(xì)胞數(shù)量顯著增加,I/R+NS組IOD值較其它兩組明顯升高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。(3)與Norm+NS組、Sham+NS組相比,I/R+NS組凋亡蛋白caspase-12、JNK、CHOP和caspase-12m RNA、JNKm RNA、CHOP m RNA相對(duì)表達(dá)水平在缺血再灌注損傷后表達(dá)開始升高,24小時(shí)表達(dá)最多,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。Pearson相關(guān)性分析顯示:組織中Caspase-12蛋白、CHOP蛋白與Scr無明顯相關(guān)關(guān)系(r=0.373,P=0.155;r=0.478,P=0.061),JNK蛋白與Scr呈正相關(guān)關(guān)系(r=0.582,P=0.035)。(4)外源性補(bǔ)充Klotho蛋白后,與I/R+NS組相比,I/R+Klotho組Scr明顯降低,腎小管損傷評(píng)分顯著下降,HE染色見腎小管上皮細(xì)胞空泡變性、壞死減輕,凋亡蛋白caspase 12、JNK、CHOP相對(duì)表達(dá)量及caspase12m RNA、JNK m RNA、CHOP m RNA相對(duì)表達(dá)量明顯回落,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意(P0.05)。結(jié)論:1.中老年男性是住院患者AKI發(fā)生的高危人群;新疆地區(qū)住院患者AKI主要病因類型為腎前性,主要致病因素為心搏出量減少和血容量不足;AKI的漏診情況嚴(yán)重;AKI預(yù)后差,合并DIC及休克及婦產(chǎn)科住院是AKI住院期間死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。CA-AKI組與HA-AKI組患者3年的長(zhǎng)期預(yù)后無明顯差異。AKI3年預(yù)后相關(guān)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素包括MODS評(píng)分,總膽固醇,血漿白蛋白,中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值,血小板,平均動(dòng)脈壓。2.血清Klotho有望作為成人AKI的早期診斷指標(biāo);Klotho與AKI預(yù)后的相關(guān)關(guān)系不確定。3.I/RAKI后全身及局部Klotho表達(dá)下調(diào),Klotho蛋白的表達(dá)下降可能與腎組織細(xì)胞凋亡有關(guān)。I/RAKI后內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激參與了腎損傷過程,促進(jìn)腎小管上皮細(xì)胞凋亡。Klotho蛋白可能可以通過抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激發(fā)揮抗凋亡作用。
【學(xué)位授予單位】：新疆醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號(hào)】：R692
【圖文】：

≥80 43 5.99合計(jì) 719 100圖1-1 住院AKI患者性別分布情況Figure 1-1 Gender distribution of hospitalized patients with AKI在科室分布情況中，有效數(shù)據(jù)642例，住院患者發(fā)生AKI的科室以內(nèi)科系統(tǒng)科室為主，在所有科室中，最常發(fā)生AKI的科室為ICU，占17.60%，其次為心內(nèi)科，占11.37%，腎內(nèi)科位居第三，占7.79%。之后依次為神經(jīng)外科占6.39%，心外科占5.76%

圖1-3 腎前性AKI致病因素分析Figure 1-3 Analysis of risk factors for prerenal AKI圖1-4 腎實(shí)質(zhì)性AKI致病因素分析Figure 1-4 Analysis of risk factors for renal parenchyma AKI2.1.3 AKI診斷情況分析AKI診斷情況分析中，有效數(shù)據(jù)557例，總的漏診率達(dá)73.1%（407/557），及時(shí)診斷22.4%（125例），延遲診斷4.5%（25例）。結(jié)果見表1-11。2.1.4 AKI患者短期預(yù)后情況分析2.1.4.1 AKI患者短期預(yù)后情況719例AKI患者中，死亡人數(shù)92人，總死亡率為12.8%。出院時(shí)存活的AKI患者預(yù)

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