【摘要】：急性腎損傷(acute kidney injury,AKI)是表現(xiàn)為腎臟功能突然下降,血液中含氮廢物持續(xù)累積的嚴(yán)重臨床綜合征。多種疾病可以誘發(fā)AKI,包括心臟手術(shù)、膿毒血癥和尿路梗阻等。盡管AKI的病理生理學(xué)機(jī)制被逐漸闡明,但是,臨床上仍然沒(méi)有治療AKI的有效藥物。G蛋白偶聯(lián)受體(G protein-coupled receptor,GPCR)家族是最大的一類跨膜受體家族,由于其位于細(xì)胞膜表面便于成藥并調(diào)控多種生理功能,是臨床上超過(guò)30%藥物的靶點(diǎn)。但是,大多數(shù)GPCR的病理及生理學(xué)作用尚不清楚,仍有待被進(jìn)一步研究。因此,深入探究在AKI發(fā)病過(guò)程中起關(guān)鍵作用的GPCR,發(fā)現(xiàn)針對(duì)GPCR的特異性配體,為臨床AKI患者提供新的有效的治療靶點(diǎn)具有重要意義。Gpr97屬于孤兒粘附性GPCR家族成員,目前發(fā)現(xiàn)高表達(dá)于心、腎和骨髓,在免疫細(xì)胞表面也有表達(dá),但Gpr97對(duì)免疫細(xì)胞的調(diào)節(jié)作用及機(jī)制仍然不清楚。有研究表明Gpr97可以影響前體B-淋巴細(xì)胞的凋亡,Gpr97基因敲除鼠中成熟的B220+B細(xì)胞的數(shù)量明顯減少。但也有報(bào)道指出Gpr97不影響B(tài)-淋巴細(xì)胞和T-淋巴細(xì)胞的成熟。在肥胖型小鼠模型中,Gpr97基因敲除小鼠脂肪組織中M1型巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)減少,M2型巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)增加。這提示我們Gpr97具有明顯的致炎作用。但在同種模型小鼠的肝臟和腎臟中,Gpr97并未表現(xiàn)出相同的致炎作用。同時(shí),Gpr97在腎臟缺血再灌注損傷以及順鉑誘導(dǎo)的急性腎損傷小鼠模型中表達(dá)顯著上調(diào)。因此,深入探討Gpr97在AKI中的作用及機(jī)制具有十分重要的意義。研究目的1探究Gpr97在急性腎損傷中的表達(dá)模式,明確Gpr97是否參與急性腎損傷。2探討Gpr97在急性腎損傷發(fā)生與發(fā)展過(guò)程中的作用。3研究Gpr97加重急性腎損傷的作用機(jī)制。研究方法第一部分Gpr97在腎臟缺血再灌注損傷中的作用1 Gpr97在急性腎臟缺血再灌注損傷模型中的表達(dá)變化1.1 瓊脂糖凝膠電泳(agarose gel electrophoresis)、蛋白質(zhì)免疫印跡(western blot,WB)實(shí)驗(yàn)技術(shù),檢測(cè)Gpr97在小鼠心、肝、脾、肺、腎、腦和骨髓中的表達(dá)情況。體外培養(yǎng)腎臟實(shí)質(zhì)細(xì)胞,檢測(cè)Gpr97在腎臟實(shí)質(zhì)細(xì)胞中的表達(dá)情況。1.2選取WT雄性小鼠,建立腎臟缺血再灌注損傷動(dòng)物模型,檢測(cè)Gpr97的表達(dá)變化情況。1.3取急性腎小管壞死(acute tubual necrosis,ATN)病人的腎活檢標(biāo)本,IHC檢測(cè)Gpr97在急性腎小管壞死病人腎臟組織中的表達(dá)變化。1.4免疫熒光(immunofluoresce,IF)檢測(cè)Gpr97在腎臟組織中的表達(dá)分布情況。1.5體外模擬低氧環(huán)境,WB檢測(cè)Gpr97在NRK-52E細(xì)胞中的表達(dá)變化情況。通過(guò)三種方法建立體外低氧模型:37℃條件下,低氧(0.1%02)培養(yǎng)NRK-52E細(xì)胞90min(Oxygen-glucose deprivation,OGD)后,更換完全培養(yǎng)基正常培養(yǎng);抗霉素A/2-脫氧葡萄糖(antimycinA(AA,10 μM)/2-deoxyglucose(2-DG,25 mM))阻斷細(xì)胞氧化呼吸60min,更換完全培養(yǎng)基正常培養(yǎng);氯化鈷(CoCl2)造成低氧環(huán)境,連續(xù)刺激細(xì)胞 12h。2 Gpr97在急性腎臟缺血再灌注損傷模型中的功能探究選取雄性 WT、Gpr97 缺失型(Gpr97-/-)(B6.129-Adgrg3tm1Smoc)小鼠,構(gòu)建腎臟IRI模型。檢測(cè)WT與Gpr97-/-小鼠Sham組以及IRI組血清中肌酐和尿素氮的含量。蘇木素-伊紅染色法(hematoxylin-eosin staining,HE)和原位末端轉(zhuǎn)移酶標(biāo)記(terminal deoxynucleotidyl transferase dUTP nick-end labeling,TUNEL)技術(shù)檢測(cè)腎臟組織損傷和細(xì)胞死亡情況。Real-time RT-PCR檢測(cè)WT與Gpr97-/-小鼠Sham組以及IRI組腎組織中促炎因子的表達(dá)變化情況。IF檢測(cè)WT與Gpr97-/-小鼠Sham組以及IRI組腎臟組織切片中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞標(biāo)記蛋白的染色情況,對(duì)比炎性細(xì)胞的浸潤(rùn)情況。第二部分Gpr97通過(guò)調(diào)控Sema3A信號(hào)通路加重腎臟缺血再灌注損傷1 Gpr97對(duì)Sema3A蛋白表達(dá)的影響1.1使用基因芯片技術(shù)檢測(cè)WT與Gpr97-/-小鼠Sham組以及IRI組腎臟Semaphorin家族的表達(dá)變化情況。Real-time RT-PCR技術(shù)檢測(cè)不同組小鼠組腎臟組織Sema3A的mRNA水平。WB檢測(cè)不同組小鼠腎臟組織Sema3A的蛋白水平。IHC技術(shù)在腎臟組織進(jìn)一步確定Sema3A的表達(dá)變化情況。酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)(enzyme-linked immunosorbent assay,ELISA)檢測(cè)不同組小鼠血清中Sema3A蛋白的含量,并與肌酐尿素氮在血清中的含量進(jìn)行相關(guān)性比對(duì)分析。1.2在NRK-52E細(xì)胞中,基因沉默Gpr97同時(shí)加入外源性Sema3A重組蛋白,ODG刺激細(xì)胞。檢測(cè)細(xì)胞中炎癥因子、細(xì)胞凋亡、Caspase-3活性以及Sema3A信號(hào)通路相關(guān)蛋白的表達(dá)變化。2 Gpr97通過(guò)影響HuR蛋白的表達(dá)對(duì)Sema3A進(jìn)行轉(zhuǎn)錄后調(diào)控2.1檢測(cè)Gpr97對(duì)RNA結(jié)合蛋白HuR的調(diào)控作用。動(dòng)物水平,WB檢測(cè)WT與Gpr97-/-小鼠Sham組以及IRI組腎臟組織中HuR蛋白的表達(dá)變化。細(xì)胞水平,WB檢測(cè)Scramble與siRNA-Gpr97 Control組以及OGD組NRK-52E細(xì)胞中HuR蛋白的表達(dá)變化。IF檢測(cè)基因沉默Gpr97后,OGD條件下NRK-52E細(xì)胞中HuR的表達(dá)及轉(zhuǎn)位情況。2.2檢測(cè)HuR對(duì)Sema3A的表達(dá)調(diào)控作用。Real-time RT-PCR檢測(cè)基因沉默HuR后,NRK-52E細(xì)胞中Sema3A mRNA半衰期的變化情況。WB檢測(cè)基因沉默Gpr97并加入HuR過(guò)表達(dá)腺病毒對(duì)OGD條件下NRK-52E細(xì)胞中Sema3A蛋白表達(dá)的影響。3檢測(cè)HuR對(duì)Sema3A mRNA穩(wěn)定性的影響通過(guò)序列比對(duì),分析不同種屬Sema3A mRNA 3 'UTR區(qū)ARE序列的分布情況。通過(guò)RNA-EMSA實(shí)驗(yàn)檢測(cè)Sema3A mRNA與HuR蛋白的結(jié)合情況。雙熒光素酶報(bào)告基因驗(yàn)證HuR對(duì)Sema3A mRNA穩(wěn)定性的作用。第三部分Gpr97在順鉑誘導(dǎo)的急性腎損傷中的作用及機(jī)制研究1 Gpr97在順鉑誘導(dǎo)的急性腎損傷模型中的表達(dá)變化動(dòng)物水平,選取12周齡WT、Gpr97-/-雄性小鼠,腹腔注射順鉑,誘導(dǎo)AKI動(dòng)物模型。檢測(cè)Gpr97的表達(dá)變化。細(xì)胞水平,加入順鉑刺激,WB檢測(cè)Gpr97蛋白表達(dá)的變化。2 Gpr97在順鉑誘導(dǎo)的急性腎損傷模型中的作用檢測(cè)WT與Gpr97-/-小鼠Sham組以及AKI組血清中肌酐和尿素氮含量的變化、腎臟組織損傷情況、促炎因子的表達(dá)變化情況、炎性細(xì)胞的浸潤(rùn)情況。3 Gpr97通過(guò)影響Sema3A信號(hào)通路加重順鉑誘導(dǎo)的急性腎損傷Real-time RT-PCR、WB技術(shù)檢測(cè)WT與Gpr97-/-小鼠Sham組以及AKI組腎臟組織Sema3A的表達(dá)水平。ELISA檢測(cè)血清中Sema3A的含量。研究結(jié)果第一部分Gpr97在腎臟缺血再灌注損傷中的作用1 Gpr97在腎臟缺血再灌注模型中表達(dá)顯著上調(diào)1.1瓊脂糖凝膠電泳和WB結(jié)果顯示Gpr97在小鼠心、肝、脾、肺、腎、腦、骨髓中均有表達(dá),且在心臟、骨髓和腎臟中呈現(xiàn)高表達(dá);Gpr97在腎臟實(shí)質(zhì)細(xì)胞中均有表達(dá)且在腎小管上皮細(xì)胞中呈現(xiàn)高表達(dá)。1.2對(duì)WT小鼠進(jìn)行造模,基因芯片技術(shù)、WB、Real-timeRT-PCR和IHC結(jié)果顯示,Gpr97在小鼠腎臟IRI模型中表達(dá)顯著上調(diào)。進(jìn)一步通過(guò)IHC檢測(cè)發(fā)現(xiàn)在臨床ATN病人腎活檢組織中,Gpr97表達(dá)顯著上調(diào),且在損傷部位上調(diào)明顯。IF結(jié)果顯示,Gpr97主要定位在近曲小管和遠(yuǎn)曲小管。1.3培養(yǎng)NRK-52E細(xì)胞,不同方法建立體外低氧環(huán)境,檢測(cè)Gpr97的表達(dá)變化情況。WB結(jié)果顯示,Gpr97在三種刺激(OGD,AA/2-DG,CoC12)誘導(dǎo)的體外低氧模型中表達(dá)顯著上調(diào)。2 Gpr97基因敲除明顯減輕小鼠腎臟IRI選取雄性WT、Gpr97-/-小鼠,建立小鼠腎臟IRI模型,研究Gpr97的作用。結(jié)果顯示相比WT組,Gpr97基因缺失,降低血清中肌酐、尿素氮的含量。HE結(jié)果顯示,Gpr97-/-小鼠腎臟組織損傷情況較輕,形態(tài)學(xué)評(píng)分與WT組有顯著性差異。TUNEL結(jié)果顯示,Gpr97減少腎臟組織細(xì)胞的死亡,TNUEL陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)與WT組相比明顯減少,并有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。Real-timeRT-PCR結(jié)果表明Gpr97-/-小鼠腎組織勻漿中促炎因子的表達(dá)量明顯下調(diào),炎性細(xì)胞的浸潤(rùn)明顯減少。第二部分Gpr97通過(guò)調(diào)控Sema3A信號(hào)通路加重腎臟缺血再灌注損傷1 Gpr97基因沉默抑制Sema3A的蛋白表達(dá)1.1選取雄性WT、Gpr97-/-鼠,建立腎臟IRI模型,結(jié)果顯示,Gpr97基因缺失減少Sema3A蛋白的表達(dá)。ELISA顯示,IRI后Gpr97-/-小鼠血清中Sema3A的含量較WT小鼠明顯降低,且與肌酐尿素氮含量呈正相關(guān)。1.2檢測(cè)在體外模擬低氧環(huán)境時(shí),Gpr97的表達(dá)變化情況,檢測(cè)Gpr97基因沉默的保護(hù)作用與Sema3A的關(guān)系。實(shí)時(shí)RT-PCR結(jié)果表明Gpr97基因沉默可以明顯降低OGD條件下NRK-52E細(xì)胞中炎癥因子表達(dá)。流式細(xì)胞術(shù)結(jié)果顯示,Gpr97基因沉默可以明顯減少OGD后腎小管上皮細(xì)胞的死亡,減少細(xì)胞中活化的Caspase-3蛋白。WB結(jié)果顯示,Gpr97基因沉默可以顯著上調(diào)Stat3的磷酸化水平,增加Survivin的表達(dá)。加入Sema3A重組蛋白,逆轉(zhuǎn)了這一作用。進(jìn)一步證實(shí),Gpr97基因沉默可以減輕OGD引起的炎癥反應(yīng)和細(xì)胞死亡,而這一作用至少是部分通過(guò)介導(dǎo)Sema3A信號(hào)通路產(chǎn)生的。2 Gpr97通過(guò)影響HuR蛋白的表達(dá)對(duì)Sema3A進(jìn)行轉(zhuǎn)錄后調(diào)控2.1 Gpr97基因缺失明顯降低IRI后小鼠腎臟中HuR蛋白的表達(dá)水平,降低OGD后NRK-52E細(xì)胞中HuR蛋白的表達(dá)水平,同時(shí)減少HuR的胞漿轉(zhuǎn)位�；虺聊琀uR降低了細(xì)胞中Sema3A的蛋白表達(dá),縮短了 Sema3AmRNA的半衰期。Gpr97缺失減少Sema3A蛋白的表達(dá)。外源性HuR過(guò)表達(dá)腺病毒的加入則逆轉(zhuǎn)了這一作用。表明,Gpr97調(diào)控HuR進(jìn)而調(diào)控Sema3A的表達(dá)。2.2基因序列比對(duì)結(jié)果顯示,不同種屬Sema3AmRNA3'UTR區(qū)均有ARE序列,且高度保守。RNA-EMSA結(jié)果顯示,HuR可以與Sema3AmRNA結(jié)合,Gpr97基因沉默減弱了這一結(jié)合。雙熒光素酶實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,HuR可以與Sema3AmRNA結(jié)合,調(diào)控其穩(wěn)定性。第三部分Gpr97在順鉑誘導(dǎo)的急性腎損傷中的作用及機(jī)制研究1 Gpr97在順鉑誘導(dǎo)的急性腎損傷模型中表達(dá)升高選取WT小鼠,腹腔注射順鉑,誘導(dǎo)AKI模型。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,Gpr97在順鉑誘導(dǎo)的AKI小鼠腎臟組織中表達(dá)增加。細(xì)胞水平,加入順鉑刺激后Gpr97蛋白表達(dá)明顯上調(diào)。2 Gpr97基因敲除明顯減輕順鉑誘導(dǎo)的急性腎損傷選取雄性WT以及Gpr9-/-小鼠,建立順鉑誘導(dǎo)的AKI模型,檢測(cè)Gpr97在順鉑誘導(dǎo)的AKI中的作用。結(jié)果顯示,相比WT組Gpr97-/-小鼠在順鉑誘導(dǎo)的AKI模型中,肌酐、尿素氮的升高得到了抑制。HE結(jié)果顯示,Gpr97-/-小鼠腎臟組織損傷情況較輕,形態(tài)學(xué)評(píng)分與WT組有顯著性差異。Gpr97基因缺失導(dǎo)致腎臟組織勻漿中促炎因子的表達(dá)量明顯下調(diào),炎性細(xì)胞的浸潤(rùn)明顯減少。3 Gpr97通過(guò)調(diào)控Sema3A信號(hào)通路加重順鉑誘導(dǎo)的急性腎損傷選取雄性WT以及Gpr97-/-小鼠,建立順鉑誘導(dǎo)的AKI模型,檢測(cè)Gpr97在順鉑誘導(dǎo)的AKI中對(duì)Sema3A信號(hào)通路的影響。Gpr97-/-小鼠在順鉑誘導(dǎo)的AKI模型中,腎臟Sema3A蛋白水平較WT小鼠明顯降低。AKI后Gpr97-/-小鼠血清中Sema3A的含量較WT小鼠明顯降低。研究結(jié)論與創(chuàng)新性1本研究首次證實(shí)Gpr97在AKI疾病模型中表達(dá)顯著上調(diào),進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)Gpr97基因缺失明顯減輕由AKI引起的腎臟損傷。為設(shè)計(jì)和開(kāi)發(fā)以Gpr97為藥靶針對(duì)AKI的藥物,提供了重要的實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。2本研究發(fā)現(xiàn)Gpr97可以調(diào)控Sema3A蛋白的表達(dá),進(jìn)而證明了 Gpr97的腎臟保護(hù)作用至少是部分依賴于Sema3A信號(hào)通路。有助于進(jìn)一步闡明GPCR在AKI中的作用,并提出針對(duì)GPCR設(shè)計(jì)藥物進(jìn)行疾病干預(yù)的可能性。3本研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)Gpr97是RNA結(jié)合蛋白HuR的上游調(diào)控蛋白,可以調(diào)節(jié)HuR的表達(dá)以及胞漿轉(zhuǎn)位,進(jìn)而通過(guò)HuR對(duì)Sema3A進(jìn)行轉(zhuǎn)錄后調(diào)控。
【圖文】：

結(jié)果逡逑１邋Ｇｐｒ９７在小鼠不同組織以及腎臟實(shí)質(zhì)細(xì)胞中的表達(dá)情況逡逑瓊脂糖凝膠電泳（圖１Ａ）以及ＷＢ邋（圖１Ｂ）結(jié)果顯示，Ｇｐｒ９７在小鼠心、肝、逡逑脾、肺、腎、腦、骨髓中均有表達(dá)。在心臟、骨髓和腎臟中高表達(dá)。在腎臟實(shí)質(zhì)細(xì)胞中，，逡逑瓊脂糖凝膠電泳（圖１Ｃ）以及ＷＢ邋（圖１Ｄ）結(jié)果顯示Ｇｐｒ９７表達(dá)于腎小管上皮細(xì)胞逡逑（ＮＲＫ－５２Ｅ）、系膜細(xì)胞（ＲＭＣ）、內(nèi)皮細(xì)胞（ＧＥＮＣ）以及足細(xì)胞（ＭＰＣ），并且在逡逑ＮＲＫ－５２Ｅ中呈現(xiàn)高表達(dá)。逡逑／／／／／／＃邋／／／／／／＃逡逑Ｇｐｒ９７——５９ｋＤａ逡逑ＧＡＰＤＨ￣￣２ｍ２｜２｜Ｊ２Ｊ２Ｊ２｜２Ｊ２ｊ｜邋Ｇａｐｄｈ—邐—３７＿逡逑！邋Ｌｉｌｌ邐ｌｌｕｌｉｌ逡逑Ｃ邐Ｘ；邋ｒ邋＾邐Ｄ邋＾邋ｒ邐ｒ逡逑Ｇｐｒ９７—Ｇｐｒ９７邋—邐＾邋—５９ｋＤａ逡逑ＧＡＰＤＨ－ＵＪ２２３３Ｓ邋ＧＡＰＤＨ￣ｊ＾ＢＭｊｊｆｃｉＭ＞ｉ—ＨＨ｜ｉ？邋３７ｋＤａ逡逑３邋１邐４邋－逡逑圖１邋Ｇｐｒ９７在小鼠不同組織及腎臟實(shí)質(zhì)細(xì)胞中均有表達(dá)。Ａ瓊脂糖凝膠電泳檢測(cè)小鼠逡逑各器官中Ｇｐｒ９７的ｍＲＮＡ水平及統(tǒng)計(jì)分析（ｎ＝８）。Ｂ邋ＷＢ檢測(cè)小鼠各器官中Ｇｐｒ９７的逡逑蛋白水平及統(tǒng)計(jì)分析（ｎ＝８）。Ｃ瓊脂糖凝膠電泳檢測(cè)腎臟各個(gè)細(xì)胞系中Ｇｐｒ９７的ｍＲＮＡ逡逑水平及統(tǒng)計(jì)分析（ｎ＝６）。Ｄ邋ＷＢ檢測(cè)腎臟各個(gè)細(xì)胞系中Ｇｐｒ９７的蛋白水平及統(tǒng)計(jì)分析逡逑（ｎ＝６）0逡逑３４逡逑

２．２急性腎小管壞死患者腎活檢樣本中Ｇｐｒ９７的表達(dá)變化逡逑為確定Ｇｐｒ９７在ＡＫＩ病人腎臟中的表達(dá)變化，我們通過(guò)ＩＨＣ的方法，檢測(cè)了臨床逡逑ＡＴＮ病人（圖２．２）腎活檢標(biāo)本中Ｇｐｒ９７的表達(dá)以及分布。結(jié)果顯示，ＩＲＩ以及ＡＴＮ組逡逑３５逡逑
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號(hào)】：R692

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本文編號(hào)：2704912