【摘要】：目的探索免疫抑制劑霉酚酸酯(MMF)和他克莫司(FK506)血藥濃度與腎移植術后腹瀉的關聯(lián)性,考察對腎移植受者進行MMF治療藥物監(jiān)測的意義,以期為腎移植術后免疫抑制劑的合理使用及腹瀉的診療提供參考。方法1.通過測定納入受者的霉酚酸(MPA)和FK506血藥谷濃度(MPA-C_0及FK506-C_0),記錄服藥后出現(xiàn)的腹瀉情況,包括腹瀉的發(fā)生時間、次數(shù)、持續(xù)時間、性質等。根據(jù)發(fā)生腹瀉與否將納入的受者分成腹瀉組與非腹瀉組,進行相關性和交互作用分析。同時將測定的濃度結果根據(jù)術后不同時間(1個月、1-3個月、3-6個月、大于6月)進行分層分析。2.本研究運用課題組前期有限采樣法的研究結果,選擇測定服藥后1小時、4小時、8小時3個時間點的血藥濃度(C_1、C_4、C_8),并根據(jù)簡化公式4.74+4.65 C_4+1.656C_1+4.538C_8估算MPA藥時曲線下面積(AUC),同時記錄服藥期間腹瀉發(fā)生情況,檢測納入受者的肝腎功能、血常規(guī)、糞便常規(guī)等各項臨床效應觀察指標。根據(jù)術后早期是否發(fā)生腹瀉將納入的受者分成腹瀉組與非腹瀉組,進行相關性分析,進一步探索MPA-AUC與腎移植術后腹瀉的相關性。結果1.納入的146例腎移植術后患者,隨訪時間為0.2~23.2個月,共有63例(43.15%)發(fā)生腹瀉,累計發(fā)生88次腹瀉,其中53例(60%)發(fā)生于移植后1個月內。2.在2015年8月~2017年8月期間,共檢測隨訪受者MPA藥物谷濃度489例次,腹瀉組和非腹瀉組的MPA-C_0差異不具有統(tǒng)計學意義(P=0.642);對術后4個不同時間段(1個月、1-3個月、3-6個月、大于6月)進行分層分析發(fā)現(xiàn),腹瀉組與非腹瀉組MPA-C_0差異也均沒有統(tǒng)計學意義(P0.05)。3.共檢測隨訪受者FK506藥物谷濃度624例次,腹瀉組和非腹瀉組的FK506-C_0具有顯著差異性(P=0.000);對術后4個不同時間段(1個月、1-3個月、3-6個月、大于6月)進行分層分析發(fā)現(xiàn),僅在術后1個月內,腹瀉組與非腹瀉組FK506-C_0存在顯著差異(P=0.017),但在其他幾個時間段內FK506-C_0差異不具有統(tǒng)計學意義(P0.05);進一步通過ROC曲線分析發(fā)現(xiàn),FK506-C_0在術后1個月的ROC曲線具有統(tǒng)計學意義(曲線下面積0.607,P=0.017),術后1個月FK506 C_0小于11.15ng/mL,是腹瀉發(fā)生的的最佳截斷值。4.采用Logistic回歸模型分析MPA與FK506藥物谷濃度對腹瀉發(fā)生的交互作用,結果顯示,主效應分析和交互作用項的P值均大于0.05,說明在對總例次進行分析時,單獨的MPA-C_0或FK506-C_0與腹瀉發(fā)生均無顯著相關(P0.05),兩者之間也不存在協(xié)同交互作用(P0.05)。5.納入39例同種異體腎移植受者,共進行40例次MPA-AUC_(0-12h)測定。40例次腎移植受者早期服用MMF劑量為0.25g~1.5g/d,估算MPA-AUC_(0-12h)范圍為9.69~80.47mg·L~(-1)·h~(-1)個體差異較大。隨著暴露量的增加,腹瀉發(fā)生率也在增加,但不同暴露量之間腹瀉發(fā)生率無統(tǒng)計學差異(P=0.615)。6.根據(jù)發(fā)生腹瀉與否將40例次MPA-AUC_(0-12h)結果分為腹瀉組與非腹瀉組,腹瀉組的MPA-AUC_(0-12h)高于非腹瀉組,但差異無統(tǒng)計學意義(P=0.714);腹瀉組的C1、C4高于非腹瀉組,差異也無統(tǒng)計學意義(P0.05)。結論1.MPA-C0與腹瀉的發(fā)生沒有相關性,FK506-C0與腹瀉的發(fā)生具有相關性。MMF或FK506與腹瀉發(fā)生不存在協(xié)同交互作用。2.臨床上在出現(xiàn)免疫抑制劑相關性腹瀉時,應首先考慮減少血藥濃度超過目標濃度范圍的FK506劑量,若其未超過目標濃度,在嚴密監(jiān)測腎功能的情況下再考慮減少甚至停用MMF。3.課題組前期建立的有限采樣法能夠較好的的估算MPA藥時曲線下面積,此監(jiān)測指標對臨床上MMF的劑量調整起到了一定的的指導意義,但還需進一步擴大樣本量,就術后不同時間段、不同給藥方案等進行分層研究。4.MPA-C_1、C_4、C_8及MPA-AUC_(0-12h)與腎移植術后腹瀉的發(fā)生均沒有相關性。
【圖文】：

型免疫抑制劑和移植外科技術趨于成熟，移高，但長期人腎存活率仍較低。影響移植腎術后需終身服用免疫抑制劑，機體的免疫水導致術后出現(xiàn)很多并發(fā)癥，如：胃腸道反應此，合理使用免疫抑制劑，減少腎移植術后有重要作用。后需要終身服用免疫抑制藥物，腎移植術后ophenolic acid，MPA)、他克莫司（ Tacrolim酚酸酯（ mycophenolate mofetil，MMF）是一后的抗排斥方案中應用廣泛，在三聯(lián)免疫抑抑制作用較強[3]。

MF 的生物利用度較好，口服吸收后，在腸道、肝臟和其他組織的酯酶作用為霉酚酸（ mycophenolic acid， MPA），MPA 主要在肝臟代謝，，見圖 2。葡萄糖醛酸轉移酶(uridine diphosphate glucuronyl transferases，UGTs)為其主酶，UGT1A8、UGT1A9 與主要的代謝物葡萄糖醛酸化物(MPA-glucuronide，G，無藥理作用)的形有關，UGT2B7 主要與次要代謝產(chǎn)物�；咸烟侨┧醓cyl-MPA-glucuronide，AcMPAG)的形成有關[4]。
【學位授予單位】：安徽醫(yī)科大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2018
【分類號】：R699.2

【參考文獻】

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本文編號：2702474