發(fā)布時(shí)間：2020-06-08 03:32

【摘要】：目的探索免疫抑制劑霉酚酸酯(MMF)和他克莫司(FK506)血藥濃度與腎移植術(shù)后腹瀉的關(guān)聯(lián)性,考察對(duì)腎移植受者進(jìn)行MMF治療藥物監(jiān)測(cè)的意義,以期為腎移植術(shù)后免疫抑制劑的合理使用及腹瀉的診療提供參考。方法1.通過(guò)測(cè)定納入受者的霉酚酸(MPA)和FK506血藥谷濃度(MPA-C_0及FK506-C_0),記錄服藥后出現(xiàn)的腹瀉情況,包括腹瀉的發(fā)生時(shí)間、次數(shù)、持續(xù)時(shí)間、性質(zhì)等。根據(jù)發(fā)生腹瀉與否將納入的受者分成腹瀉組與非腹瀉組,進(jìn)行相關(guān)性和交互作用分析。同時(shí)將測(cè)定的濃度結(jié)果根據(jù)術(shù)后不同時(shí)間(1個(gè)月、1-3個(gè)月、3-6個(gè)月、大于6月)進(jìn)行分層分析。2.本研究運(yùn)用課題組前期有限采樣法的研究結(jié)果,選擇測(cè)定服藥后1小時(shí)、4小時(shí)、8小時(shí)3個(gè)時(shí)間點(diǎn)的血藥濃度(C_1、C_4、C_8),并根據(jù)簡(jiǎn)化公式4.74+4.65 C_4+1.656C_1+4.538C_8估算MPA藥時(shí)曲線下面積(AUC),同時(shí)記錄服藥期間腹瀉發(fā)生情況,檢測(cè)納入受者的肝腎功能、血常規(guī)、糞便常規(guī)等各項(xiàng)臨床效應(yīng)觀察指標(biāo)。根據(jù)術(shù)后早期是否發(fā)生腹瀉將納入的受者分成腹瀉組與非腹瀉組,進(jìn)行相關(guān)性分析,進(jìn)一步探索MPA-AUC與腎移植術(shù)后腹瀉的相關(guān)性。結(jié)果1.納入的146例腎移植術(shù)后患者,隨訪時(shí)間為0.2~23.2個(gè)月,共有63例(43.15%)發(fā)生腹瀉,累計(jì)發(fā)生88次腹瀉,其中53例(60%)發(fā)生于移植后1個(gè)月內(nèi)。2.在2015年8月~2017年8月期間,共檢測(cè)隨訪受者M(jìn)PA藥物谷濃度489例次,腹瀉組和非腹瀉組的MPA-C_0差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.642);對(duì)術(shù)后4個(gè)不同時(shí)間段(1個(gè)月、1-3個(gè)月、3-6個(gè)月、大于6月)進(jìn)行分層分析發(fā)現(xiàn),腹瀉組與非腹瀉組MPA-C_0差異也均沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。3.共檢測(cè)隨訪受者FK506藥物谷濃度624例次,腹瀉組和非腹瀉組的FK506-C_0具有顯著差異性(P=0.000);對(duì)術(shù)后4個(gè)不同時(shí)間段(1個(gè)月、1-3個(gè)月、3-6個(gè)月、大于6月)進(jìn)行分層分析發(fā)現(xiàn),僅在術(shù)后1個(gè)月內(nèi),腹瀉組與非腹瀉組FK506-C_0存在顯著差異(P=0.017),但在其他幾個(gè)時(shí)間段內(nèi)FK506-C_0差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05);進(jìn)一步通過(guò)ROC曲線分析發(fā)現(xiàn),FK506-C_0在術(shù)后1個(gè)月的ROC曲線具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(曲線下面積0.607,P=0.017),術(shù)后1個(gè)月FK506 C_0小于11.15ng/mL,是腹瀉發(fā)生的的最佳截?cái)嘀怠?.采用Logistic回歸模型分析MPA與FK506藥物谷濃度對(duì)腹瀉發(fā)生的交互作用,結(jié)果顯示,主效應(yīng)分析和交互作用項(xiàng)的P值均大于0.05,說(shuō)明在對(duì)總例次進(jìn)行分析時(shí),單獨(dú)的MPA-C_0或FK506-C_0與腹瀉發(fā)生均無(wú)顯著相關(guān)(P0.05),兩者之間也不存在協(xié)同交互作用(P0.05)。5.納入39例同種異體腎移植受者,共進(jìn)行40例次MPA-AUC_(0-12h)測(cè)定。40例次腎移植受者早期服用MMF劑量為0.25g~1.5g/d,估算MPA-AUC_(0-12h)范圍為9.69~80.47mg·L~(-1)·h~(-1)個(gè)體差異較大。隨著暴露量的增加,腹瀉發(fā)生率也在增加,但不同暴露量之間腹瀉發(fā)生率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.615)。6.根據(jù)發(fā)生腹瀉與否將40例次MPA-AUC_(0-12h)結(jié)果分為腹瀉組與非腹瀉組,腹瀉組的MPA-AUC_(0-12h)高于非腹瀉組,但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.714);腹瀉組的C1、C4高于非腹瀉組,差異也無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。結(jié)論1.MPA-C0與腹瀉的發(fā)生沒(méi)有相關(guān)性,FK506-C0與腹瀉的發(fā)生具有相關(guān)性。MMF或FK506與腹瀉發(fā)生不存在協(xié)同交互作用。2.臨床上在出現(xiàn)免疫抑制劑相關(guān)性腹瀉時(shí),應(yīng)首先考慮減少血藥濃度超過(guò)目標(biāo)濃度范圍的FK506劑量,若其未超過(guò)目標(biāo)濃度,在嚴(yán)密監(jiān)測(cè)腎功能的情況下再考慮減少甚至停用MMF。3.課題組前期建立的有限采樣法能夠較好的的估算MPA藥時(shí)曲線下面積,此監(jiān)測(cè)指標(biāo)對(duì)臨床上MMF的劑量調(diào)整起到了一定的的指導(dǎo)意義,但還需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量,就術(shù)后不同時(shí)間段、不同給藥方案等進(jìn)行分層研究。4.MPA-C_1、C_4、C_8及MPA-AUC_(0-12h)與腎移植術(shù)后腹瀉的發(fā)生均沒(méi)有相關(guān)性。
【圖文】：

型免疫抑制劑和移植外科技術(shù)趨于成熟，移高，但長(zhǎng)期人腎存活率仍較低。影響移植腎術(shù)后需終身服用免疫抑制劑，機(jī)體的免疫水導(dǎo)致術(shù)后出現(xiàn)很多并發(fā)癥，如：胃腸道反應(yīng)此，合理使用免疫抑制劑，減少腎移植術(shù)后有重要作用。后需要終身服用免疫抑制藥物，腎移植術(shù)后ophenolic acid，MPA)、他克莫司（ Tacrolim酚酸酯（ mycophenolate mofetil，MMF）是一后的抗排斥方案中應(yīng)用廣泛，在三聯(lián)免疫抑抑制作用較強(qiáng)[3]。

MF 的生物利用度較好，口服吸收后，在腸道、肝臟和其他組織的酯酶作用為霉酚酸（ mycophenolic acid， MPA），MPA 主要在肝臟代謝，，見(jiàn)圖 2。葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶(uridine diphosphate glucuronyl transferases，UGTs)為其主酶，UGT1A8、UGT1A9 與主要的代謝物葡萄糖醛酸化物(MPA-glucuronide，G，無(wú)藥理作用)的形有關(guān)，UGT2B7 主要與次要代謝產(chǎn)物�；咸烟侨┧醓cyl-MPA-glucuronide，AcMPAG)的形成有關(guān)[4]。
【學(xué)位授予單位】：安徽醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號(hào)】：R699.2

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：2702474