【摘要】：目的:膀胱癌是泌尿外科最常見的惡性腫瘤,由于其發(fā)病率每年在不斷地升高,對(duì)患者的生命健康造成了巨大的威脅。膀胱癌進(jìn)展迅速并容易產(chǎn)生耐藥性的一個(gè)重要原因是其可以重新編碼腫瘤微環(huán)境內(nèi)的免疫細(xì)胞,形成有利于腫瘤生長的微環(huán)境,該現(xiàn)象的發(fā)生是腫瘤細(xì)胞和腫瘤微環(huán)境內(nèi)免疫相關(guān)細(xì)胞直接或間接相互作用的結(jié)果,其相關(guān)機(jī)制尚不清楚。膀胱腫瘤內(nèi)部通常以warburg代謝為主,即:在有氧條件下膀胱癌也主要以糖酵解為主,將葡萄糖代謝為乳酸并釋放少量ATP。既往研究認(rèn)為warburg代謝的主要作用是為腫瘤細(xì)細(xì)胞增長快速提供ATP,并產(chǎn)生乳酸作為合成核糖核酸的底物。然而近年來有研究表明,膀胱癌warburg代謝在腫瘤免疫逃逸中起到重要作用。腫瘤微環(huán)境中造成酸性pH和pH依賴性TAM細(xì)胞功能抑制效應(yīng)的主要原因已被確定為乳酸。本課題組前期實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)膀胱癌微環(huán)境中存在著膀胱癌→微環(huán)境→腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞的乳酸流。于是我們推測(cè)膀胱癌細(xì)胞通過有氧糖酵解代謝產(chǎn)生大量乳酸,細(xì)胞內(nèi)的乳酸被轉(zhuǎn)運(yùn)到膀胱癌形成的微環(huán)境中,然后在轉(zhuǎn)運(yùn)入巨噬細(xì)胞,通過乳酸脫氫酶轉(zhuǎn)化為丙酮酸,通過降低HIF-1的降解,提高HIF-1的表達(dá)水平,使TAM轉(zhuǎn)化為M2型TAM。M2型TAM進(jìn)一步促進(jìn)膀胱癌細(xì)胞的增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移,促進(jìn)腫瘤內(nèi)血管形成,增強(qiáng)膀胱癌細(xì)胞對(duì)TAM的趨化作用。因此本文初步研究HIF-1、PFKFB3、CD163、CD68在膀胱癌組織中以及癌旁組織的表達(dá),探討探究膀胱癌來源的乳酸流在M2型TAM誘導(dǎo)中的作用,并探討其可能的機(jī)制及在膀胱癌免疫逃逸、侵襲、轉(zhuǎn)移中的作用,以便于為膀胱癌的免疫激活治療提供新的靶點(diǎn)。方法:搜集2010年1月-2015年12月于青島大學(xué)附屬醫(yī)院行膀胱根治性切除術(shù)的患者。最終收集到手術(shù)治療患者中的114例膀胱癌組織和20例癌旁正常組織,應(yīng)用免疫組織化學(xué)法檢測(cè)膀胱癌組織和癌旁正常組織中HIF-1、CD68、CD163、PFKFB3蛋白表達(dá)情況,并進(jìn)一步觀察在膀胱癌及癌旁正常組織中表達(dá)的差異性。應(yīng)用SPSS.24統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,采用卡方檢驗(yàn)Fisher’s精確概率法分別比較HIF-1以及PFKFB3在兩組間陽性表達(dá)率差異。計(jì)算CD163+與CD68+數(shù)目比值,定義為M2型巨噬細(xì)胞百分比值,采用t檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。采用pearson相關(guān)分析法分析HIF-1與PFKFB3之間的關(guān)系;采用t檢驗(yàn)分析HIF-1、PFKFB3分別與M2型巨噬細(xì)胞百分比的關(guān)系。結(jié)果:1.免疫組化結(jié)果顯示:膀胱癌組織中的HIF-1與癌旁正常組織表達(dá)的陽性率具有顯著差異,分別為69.3%及45%,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。2.PFKFB3在膀胱癌組織的表達(dá)(64.9%)明顯高于癌旁正常組織(35%),兩者差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。3.M2型巨噬細(xì)胞百分比在膀胱癌和正常膀胱組織的比值分別為0.400±0.2478和0.185±0.1899,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。結(jié)論:1.HIF-1、PFKFB3和M2型巨噬細(xì)胞占總巨噬細(xì)胞的比例,在膀胱癌組織顯著高于癌旁正常組織,且三者在T2b期的膀胱癌組織中的表達(dá)水平均高于較低分期的膀胱癌組織,提示三者均參與膀胱癌的發(fā)生及發(fā)展。2.PFKFB3高表達(dá)及HIF-1高表達(dá)的膀胱癌組織中均存在M2行巨噬細(xì)胞比例升高的現(xiàn)象,證明膀胱癌微環(huán)境內(nèi)Warburg代謝的強(qiáng)度與M2型巨噬細(xì)胞的比例顯著相關(guān),這證實(shí)了我們的實(shí)驗(yàn)假設(shè),即膀胱癌可通過Warburg代謝產(chǎn)生的乳酸流重編碼巨噬細(xì)胞。3.研究還發(fā)現(xiàn)M2型巨噬細(xì)胞的表達(dá)是膀胱癌生存分析的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,患者生存與患者腫瘤數(shù)目、HIF-1、PFKFB3無明顯相關(guān),考慮可能與本試驗(yàn)樣本量小、抽樣誤差大等因素有關(guān)。
【圖文】：

青島大學(xué)碩士論文結(jié) 果F-1 在不同組織中的表達(dá)從病理切片上觀察，HIF-1 主要表達(dá)在細(xì)胞質(zhì)中，細(xì)胞膜上偶有散在的分布（見圖。從表 2 中所得到的結(jié)果我們可以看出膀胱癌組織中 HIF-1 的陽性表達(dá)率為 68.4%胱癌癌旁正常組織中 HIF-1 的陽性表達(dá)率為僅為 45%。運(yùn)用χ2 檢驗(yàn)方法檢驗(yàn)兩組間異，得到的結(jié)果提示 HIF-1 的表達(dá)在膀胱癌組與膀胱癌旁組織中有明顯差異=4.099 ，P＜0.005），提示 HIF-1 與膀胱癌有關(guān)。

青島大學(xué)碩士論文結(jié) 果F-1 在不同組織中的表達(dá)從病理切片上觀察，HIF-1 主要表達(dá)在細(xì)胞質(zhì)中，細(xì)胞膜上偶有散在的分布（見圖。從表 2 中所得到的結(jié)果我們可以看出膀胱癌組織中 HIF-1 的陽性表達(dá)率為 68.4%胱癌癌旁正常組織中 HIF-1 的陽性表達(dá)率為僅為 45%。運(yùn)用χ2 檢驗(yàn)方法檢驗(yàn)兩組間異，得到的結(jié)果提示 HIF-1 的表達(dá)在膀胱癌組與膀胱癌旁組織中有明顯差異=4.099 ，P＜0.005），提示 HIF-1 與膀胱癌有關(guān)。
【學(xué)位授予單位】：青島大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號(hào)】：R737.14

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本文編號(hào)：2672987