【摘要】：背景及目的肝硬化患者常并發(fā)急性腎損傷(Acute kidney injury,AKI),其發(fā)生率可達(dá)20%,死亡率高,預(yù)后較差。肝硬化并發(fā)AKI的發(fā)病機(jī)制是各種復(fù)雜因素共同作用的結(jié)果,至今尚未完全闡明。沉默信息調(diào)節(jié)因子-1(Silent Information Regulator1,SIRT1)是一種依賴(lài)于煙酰胺腺嘌呤二核苷酸的去乙�；�,尤其在調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖分化、衰老、凋亡和代謝等方面發(fā)揮了重要的作用。過(guò)氧化物酶體增殖活化受體γ共激活因子-1α(peroxisome proliferatoractivated receptor-γcoactivator-1α,PGC-1α)是SIRT1的直接下游靶分子,近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)SIRT1-PGC-1α信號(hào)通路激活后可改善線(xiàn)粒體的功能,與AKI的發(fā)生密切相關(guān),但在肝硬化并發(fā)AKI發(fā)病機(jī)制中尚不明確。本研究擬通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn),探討SIRT1-PGC-1α信號(hào)通路在肝硬化并發(fā)AKI發(fā)病機(jī)制的作用,為肝硬化并發(fā)AKI的分子靶向治療提供新的思路。方法采用膽管結(jié)扎聯(lián)合腹腔注射1mg/kg脂多糖(LPS)建立肝硬化并發(fā)AKI大鼠模型。健康清潔級(jí)雄性SD大鼠隨機(jī)分為4組:(1)假手術(shù)組(A組);(2)假手術(shù)+LPS組(B組);(3)膽管結(jié)扎組(C組);(4)膽管結(jié)扎+LPS組(D組)。實(shí)驗(yàn)4周時(shí)注射LPS 3h后全部處死大鼠。最終分組情況:A組(n=7),B組(n=7),C組(n=9),D組(n=9)。常規(guī)生化法檢測(cè)血清谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、肌酐(Scr)、尿素氮(BUN)水平,HE染色法觀(guān)察肝臟、腎臟的組織學(xué)改變,Western-Blot檢測(cè)腎組織中SIRT1和PGC-1α蛋白的表達(dá)情況。結(jié)果(1)肝腎功能指標(biāo):術(shù)前,各組肝功能指標(biāo)AST、ALT和腎功能指標(biāo)Scr、BUN之間相互比較均沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05);實(shí)驗(yàn)4周后C組、D組肝功能指標(biāo)AST、ALT較術(shù)前顯著上升,與A、B組相比均存在明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05)。注射LPS 3h前后各指標(biāo)相比,D組的腎功能指標(biāo)Scr較注射前明顯升高,與C組相比存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05),余各組指標(biāo)之間均沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。(2)HE病理染色顯示:A、B組肝臟組織結(jié)構(gòu)正常,C、D組大鼠肝臟結(jié)構(gòu)被破壞,肝細(xì)胞索排列紊亂,肝細(xì)胞變性溶解壞死、炎性細(xì)胞浸潤(rùn)明顯,纖維化和輕度假小葉生成。D組可見(jiàn)腎小管上皮細(xì)胞輕度脫落擴(kuò)張和少許炎性細(xì)胞浸潤(rùn),存在不同程度的腎小管上皮細(xì)胞壞死等病理?yè)p害,其余組腎小管結(jié)構(gòu)正常,未見(jiàn)明顯病理改變。D組腎臟組織損傷病理評(píng)分與各組相比均有顯著性差異(P0.05)。(3)各組腎組織SIRT1、PGC-1α蛋白的表達(dá):Western-blot結(jié)果顯示D組大鼠腎組織中SIRT1、PGC1-α蛋白表達(dá)量下降,D組與各組之間比較均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。腎組織的SIRT1與PGC-1α蛋白表達(dá)量之間相關(guān)關(guān)系具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(r=0.893,P0.01)。結(jié)論肝硬化并發(fā)AKI時(shí)SIRT1及PGC1α蛋白的表達(dá)水平下降,SIRT1與PGC-1α蛋白的表達(dá)量之間存在相關(guān)性。其作用機(jī)制可能與肝硬化并發(fā)AKI時(shí),SIRT1活性降低,PGC1α表達(dá)受到抑制,SIRT1-PGC1α信號(hào)通路激活障礙有關(guān)。提示激活SIRT1-PGC-1α信號(hào)通路可能是治療肝硬化并發(fā)AKI的一種重要潛在靶點(diǎn)。
【圖文】：

圖2.肝臟組織病理學(xué)改變(HE染色，，×400)Fig2 . Histopathologicalchanges inLivertissue(HE staining, x400臟組織病理情況鏡下觀(guān)察，A、B、C 組大鼠的腎臟組織結(jié)構(gòu)基本正常，腎小管上皮細(xì)胞脹壞死或炎性細(xì)胞浸潤(rùn)。D 組腎小球出現(xiàn)腎毛細(xì)血管淤血、擴(kuò)張和周?chē)啄I小管上皮細(xì)胞水腫及顆粒樣變性，腎臟存在不同程度的細(xì)胞損傷現(xiàn)象（、B、C 各組腎臟病理評(píng)分之間無(wú)顯著性差異，D 組病理評(píng)分明顯升高，均有顯著性差異（P<0.05)（見(jiàn)圖 4）。

-腎組織病理學(xué)改變(HE染色，×200)
【學(xué)位授予單位】：寧波大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類(lèi)號(hào)】：R575.2;R692.5

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本文編號(hào)：2667250