【摘要】：背景及目的肝硬化患者常并發(fā)急性腎損傷(Acute kidney injury,AKI),其發(fā)生率可達20%,死亡率高,預后較差。肝硬化并發(fā)AKI的發(fā)病機制是各種復雜因素共同作用的結果,至今尚未完全闡明。沉默信息調節(jié)因子-1(Silent Information Regulator1,SIRT1)是一種依賴于煙酰胺腺嘌呤二核苷酸的去乙酰化酶,尤其在調節(jié)細胞的增殖分化、衰老、凋亡和代謝等方面發(fā)揮了重要的作用。過氧化物酶體增殖活化受體γ共激活因子-1α(peroxisome proliferatoractivated receptor-γcoactivator-1α,PGC-1α)是SIRT1的直接下游靶分子,近年來研究發(fā)現SIRT1-PGC-1α信號通路激活后可改善線粒體的功能,與AKI的發(fā)生密切相關,但在肝硬化并發(fā)AKI發(fā)病機制中尚不明確。本研究擬通過動物實驗,探討SIRT1-PGC-1α信號通路在肝硬化并發(fā)AKI發(fā)病機制的作用,為肝硬化并發(fā)AKI的分子靶向治療提供新的思路。方法采用膽管結扎聯合腹腔注射1mg/kg脂多糖(LPS)建立肝硬化并發(fā)AKI大鼠模型。健康清潔級雄性SD大鼠隨機分為4組:(1)假手術組(A組);(2)假手術+LPS組(B組);(3)膽管結扎組(C組);(4)膽管結扎+LPS組(D組)。實驗4周時注射LPS 3h后全部處死大鼠。最終分組情況:A組(n=7),B組(n=7),C組(n=9),D組(n=9)。常規(guī)生化法檢測血清谷草轉氨酶(AST)、谷丙轉氨酶(ALT)、肌酐(Scr)、尿素氮(BUN)水平,HE染色法觀察肝臟、腎臟的組織學改變,Western-Blot檢測腎組織中SIRT1和PGC-1α蛋白的表達情況。結果(1)肝腎功能指標:術前,各組肝功能指標AST、ALT和腎功能指標Scr、BUN之間相互比較均沒有統計學差異(P0.05);實驗4周后C組、D組肝功能指標AST、ALT較術前顯著上升,與A、B組相比均存在明顯統計學差異(P0.05)。注射LPS 3h前后各指標相比,D組的腎功能指標Scr較注射前明顯升高,與C組相比存在統計學意義(P0.05),余各組指標之間均沒有統計學差異。(2)HE病理染色顯示:A、B組肝臟組織結構正常,C、D組大鼠肝臟結構被破壞,肝細胞索排列紊亂,肝細胞變性溶解壞死、炎性細胞浸潤明顯,纖維化和輕度假小葉生成。D組可見腎小管上皮細胞輕度脫落擴張和少許炎性細胞浸潤,存在不同程度的腎小管上皮細胞壞死等病理損害,其余組腎小管結構正常,未見明顯病理改變。D組腎臟組織損傷病理評分與各組相比均有顯著性差異(P0.05)。(3)各組腎組織SIRT1、PGC-1α蛋白的表達:Western-blot結果顯示D組大鼠腎組織中SIRT1、PGC1-α蛋白表達量下降,D組與各組之間比較均有統計學意義(P0.05)。腎組織的SIRT1與PGC-1α蛋白表達量之間相關關系具有統計學意義(r=0.893,P0.01)。結論肝硬化并發(fā)AKI時SIRT1及PGC1α蛋白的表達水平下降,SIRT1與PGC-1α蛋白的表達量之間存在相關性。其作用機制可能與肝硬化并發(fā)AKI時,SIRT1活性降低,PGC1α表達受到抑制,SIRT1-PGC1α信號通路激活障礙有關。提示激活SIRT1-PGC-1α信號通路可能是治療肝硬化并發(fā)AKI的一種重要潛在靶點。
【圖文】：

圖2.肝臟組織病理學改變(HE染色，，×400)Fig2 . Histopathologicalchanges inLivertissue(HE staining, x400臟組織病理情況鏡下觀察，A、B、C 組大鼠的腎臟組織結構基本正常，腎小管上皮細胞脹壞死或炎性細胞浸潤。D 組腎小球出現腎毛細血管淤血、擴張和周圍炎腎小管上皮細胞水腫及顆粒樣變性，腎臟存在不同程度的細胞損傷現象（、B、C 各組腎臟病理評分之間無顯著性差異，D 組病理評分明顯升高，均有顯著性差異（P<0.05)（見圖 4）。

-腎組織病理學改變(HE染色，×200)
【學位授予單位】：寧波大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2018
【分類號】：R575.2;R692.5

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