【摘要】：研究目的:特發(fā)性膜性腎病(IMN)是成人腎病綜合征的常見的病理類型之一,亦是導致終末期腎臟病的常見原因。特發(fā)性膜性腎病臨床表現(xiàn)以持續(xù)大量蛋白尿為主,其發(fā)病機制尚不明確。近年來研究發(fā)現(xiàn),抗磷脂酶A2受體(PLA2R)抗體和1型血小板反應蛋白7A域(THSD7A)成為特發(fā)性膜性腎病(IMN)的血清學標志抗體,對IMN的臨床診斷具有高度特異性及敏感性。這一發(fā)現(xiàn)不僅揭示了該病的免疫機制,而且證明了 IMN為自身免疫性疾病,為疾病的免疫抑制治療奠定了基礎。同時相關研究也發(fā)現(xiàn)PL2R抗體滴度水平可以更早的動態(tài)監(jiān)測疾病的活動、復發(fā),更好的評估疾病的預后。IMN尚無統(tǒng)一的標準治療方案。臨床實踐已經(jīng)證明IMN患者單用激素治療效果欠佳。目前治療方案多應用激素聯(lián)合細胞毒性藥物。臨床一線治療方案主要包括環(huán)磷酰胺(CTX)方案、環(huán)孢素(CsA)方案、他克莫司(TAC)方案,二線方案多包含嗎替麥考酚酯(MMF)方案和利妥昔單抗(RTX)方案等。CTX為氮芥與磷酰胺結合而成的化合物,是臨床常用的烷化免疫抑制劑。CTX經(jīng)過肝臟代謝后形成磷酰胺氮芥發(fā)揮作用,CTX可干擾DNA合成,對繁殖活性強的各期細胞均具有免疫殺傷作用。激素聯(lián)合CTX的治療方案,是在免疫抑制劑治療的基礎上聯(lián)合細胞毒性藥物,兩種藥物的協(xié)同作用提高了 IMN的緩解率,有效降低尿蛋白含量 有研究證實,CTX方案治療IMN患者后,尿蛋白降低明顯,疾病的緩解率較高,并且可以明顯改善腎功能。特別是針對PLA2R相關的IMN,CTX方案可以有效的降低抗PL2R抗體滴度水平,治療效果顯著。他克莫司(TAC)是一種鈣調(diào)磷酸酶抑制劑,可以干擾鈣依賴性信號通路,阻斷早期T細胞淋巴細胞的轉(zhuǎn)錄,抑制T細胞的活化和增殖。此外,TAC通過抑制T細胞衍生生長因子抑制B細胞生長和抗體形成發(fā)揮免疫抑制作用。同時,TAC可以直接用于足細胞的肌動蛋白細胞骨架,可以減少足細胞中的血管生成素樣細胞,從而減少尿蛋白的產(chǎn)生。TAC聯(lián)合低劑量激素的方案短期內(nèi)可以顯著降低IMN患者的尿蛋白,較CTX方案縮短了誘導IMN患者的臨床緩解的時間。TAC方案的應用減少了激素的劑量,減少了激素所帶來的副作用。因此,該藥物在IMN治療中的應用引起了越來越多的關注。臨床研究發(fā)現(xiàn),在3個月前TAC方案較CTX方案相比誘導IMN的臨床緩解更快,TAC聯(lián)合低劑量激素的方案的短期療效優(yōu)于CTX方案。6個月后TAC方案較CTX方案沒有優(yōu)勢,并且停用TAC后IMN的復發(fā)率較高。長期來看,CTX方案的緩解率和預后優(yōu)于TAC方案。CTX方案常應用大劑量激素,副作用相對較大,且存在骨髓抑制、癌癥風險增高等不良反應。并且相關研究發(fā)現(xiàn),TAC方案對患者的腎功能和血糖方面存在一定影響。很多研究比較了 CTX方案與TAC方案的療效和安全性,但結果不一致,薈萃分析也未能給出明確的結論。CTX方案與TAC方案哪種方案作為治療IMN的初始治療方案仍然存在爭議。為此,本文旨在探究CTX方案與TAC方案治療IMN的有效性和安全性。研究方法:收集山東大學第二醫(yī)院腎內(nèi)科2011年6月至2016年6月經(jīng)腎臟活檢確診的膜性腎病118例膜性腎病患者為研究對象,收集患者基本信息、臨床資料和數(shù)據(jù),排除未能完成沖擊治療方案者或失去隨訪者(9例);使用環(huán)孢素或其他免疫治療方案者(8例);保守治療或單用激素治療者(8例);嚴重并發(fā)癥患者(3例)。最終共90例IMN患者納入此次臨床研究。其中63名患者應用環(huán)磷酰胺聯(lián)合足劑量激素(CTX組)治療,27名患者應用TAC聯(lián)合小劑量激素(TAC組)治療。統(tǒng)計患者基本臨床資料(性別、年齡、體重、職業(yè)等),并收集納入本次研究患者的住院及門診復查的血清學檢查結果(血清白蛋白、24h尿蛋白、甘油三脂、膽固醇、血糖、生化離子等相關指標),部分患者檢測抗抗磷脂酶A2受體抗體。對兩組收集的臨床數(shù)據(jù)資料進行統(tǒng)計學分析,比較兩種治療方案治療前、后的指標差異。統(tǒng)計兩種方案的有效性、安全性和不良反應。兩組治療方案的計量資料采用t檢驗,計數(shù)資料采用卡方檢驗。研究結果:兩組患者經(jīng)過CTX方案或TAC方案治療后,24h尿白蛋白均顯著降低,血清白蛋白均顯著升高,治療前后有顯著差異(P0.05)。第3個月CTX組的24h尿蛋白和血清白蛋白改善水平不優(yōu)于TAC組(P0.05);CTX 組的緩解率低于 TAC組(33.33%vs66.67%,P=0.002),完全緩解率低于TAC組(9.52%vs3 7.04%,P=0.003)第12個月CTX組24h尿蛋白和血清白蛋白改善水平優(yōu)于TAC組(P0.05),CTX組的緩解率高于TAC組(88.88%vs70.37%%,P=0.031),完全緩解率為(58.25%vs40.74%P =0.015)第12個月時CTX組肌酐的降低優(yōu)于TAC組(P=0.001)隨訪實驗過程中,CTX方案共13人次發(fā)生不良反應,TAC方案共5人次不良反應,兩種方案均未出現(xiàn)嚴重不良反應。研究結論:兩種方案治療IMN后均較治療前明顯好轉(zhuǎn)。第3個月時CTX方案療效不優(yōu)于TAC方案,第12個月時CTX方案療優(yōu)于TAC方案。隨著CTX劑量累積,CTX方案的完全緩解率逐漸升高,兩種方案均未出現(xiàn)嚴重不良反應。
【圖文】：

CTX方案和TAC方案的緩解率

CTX方案和TAC方案的完全緩解率
【學位授予單位】：山東大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2019
【分類號】：R692

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