【摘要】：疾病的發(fā)展過程一般分為正常狀態(tài),前疾病狀態(tài)和疾病狀態(tài)。其中,前疾病狀態(tài)是疾病狀態(tài)的一個臨界期,處于這個狀態(tài)的患者,如果經(jīng)過合理有效的治療,有可能會恢復(fù)到正常狀態(tài)。所以,探測前疾病狀態(tài)對于病人來說有著極其重要的意義。本文開發(fā)了一種算法,基于個體單樣本建立的個體時序列差異網(wǎng)絡(luò),提出了探測系統(tǒng)臨界點的復(fù)合變量,可以有效地探測疾病惡化的早期預(yù)警信號,識別出疾病的前疾病狀態(tài)。該方法的有效性得到了一個數(shù)值仿真實驗以及前列腺癌數(shù)據(jù)(GSE 5345)和乳腺癌數(shù)據(jù)(GSE 13009)的檢驗。對得到的動態(tài)差異網(wǎng)絡(luò)生物標(biāo)志物進(jìn)行富集分析和生存分析,發(fā)現(xiàn)其中的大部分基因都參與到了癌癥的發(fā)展進(jìn)程中。本文的主要工作及結(jié)果如下:首先,利用微分方程建立由8個基因節(jié)點所組成的復(fù)雜系統(tǒng)。對此系統(tǒng),利用本文開發(fā)的算法不僅有效地檢測出了系統(tǒng)的臨界點,而且識別出系統(tǒng)的4個動態(tài)網(wǎng)絡(luò)標(biāo)記物,驗證了基于個體時序列差異網(wǎng)絡(luò)探測復(fù)雜系統(tǒng)的臨界點方法的可行性。其次,從GEO數(shù)據(jù)庫下載GSE 5345基因表達(dá)數(shù)據(jù)和GSE 13009基因表達(dá)數(shù)據(jù),對數(shù)據(jù)進(jìn)行相應(yīng)處理。在基因表達(dá)數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上,通過基因之間的皮爾遜相關(guān)系數(shù)建立分子交互網(wǎng)絡(luò),最終把各個時間點基因的觀測數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)變?yōu)閭�體時序列差異網(wǎng)絡(luò)。最后,利用軟件MATLAB R2016a,計算得到前列腺癌和乳腺癌臨界突變的時間點分別為24h和1.5h,并識別出了前列腺癌的202個動態(tài)差異網(wǎng)絡(luò)生物標(biāo)志物和乳腺癌的在EGF和HRG刺激下的120個和172個動態(tài)差異網(wǎng)絡(luò)生物標(biāo)志物,并挑選出了乳腺癌細(xì)胞在這兩種激素刺激下的24個公共生物標(biāo)志物。本文利用了生物網(wǎng)絡(luò)的相關(guān)特性,成功地探測出了前列腺癌以及乳腺癌這兩種復(fù)雜疾病惡化的臨界點。得到的動態(tài)差異網(wǎng)絡(luò)生物標(biāo)志物中,大部分基因可作為治療癌癥的靶向基因。
【圖文】：

圖 3-1 個體時序列差異網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)造的流程圖 動態(tài)差異網(wǎng)絡(luò)生物標(biāo)志物的復(fù)合變量當(dāng)我們只有很少的樣本數(shù)據(jù)甚至只有某個樣本在一個時間點下的數(shù)據(jù)時，計本的表達(dá)偏差是難以實現(xiàn)的。而利用動態(tài)差異網(wǎng)絡(luò)生物標(biāo)志物的方法可以解題�；趩螛颖镜姆椒╗3]，可以克服實際試驗中樣本量少，數(shù)據(jù)收集困難等記∑ Δ 表示個體時序差異網(wǎng)絡(luò) SSDN 中顯著邊的皮爾遜相關(guān)系數(shù)的絕， 表示 SSDN 中顯著邊的數(shù)量，Δ 表示 SSDN 中基因節(jié)點的標(biāo)準(zhǔn)差的我們提出了以下三個條件：態(tài)差異網(wǎng)絡(luò)生物標(biāo)志物中元素的個體樣本表達(dá)偏差的絕對值 (記作 ) 顯；態(tài)差異網(wǎng)絡(luò)生物標(biāo)志物中兩兩元素所構(gòu)成的個體時序列差異網(wǎng)絡(luò)邊的皮爾遜數(shù)的絕對值均數(shù) (記作∑ Δ ) 顯著增加；態(tài)差異網(wǎng)絡(luò)生物標(biāo)志物中任意元素相鄰時間點的表達(dá)方差的差的絕對值 ) 顯著增加。

3 3= 1 3 4 4= 1 4 5 5= 3 5 6 6= 5 6+ 8 7 7= 7+ 8 8 8= 7 8, 3, 4, 5, 6, 7, 8) 中，， 1， 2， 3以及 4這 4 個有的相關(guān)理論可知， 1， 2， 3和 4構(gòu)成了 8 個節(jié)點態(tài)網(wǎng)絡(luò)生物標(biāo)志物 (DNB)。由這組動態(tài)網(wǎng)絡(luò)生物標(biāo)志系統(tǒng)的臨界突變起著主要的作用。根據(jù)微分方程系統(tǒng)們可以畫出這 8 個節(jié)點的基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò) (見圖 4-1)，節(jié)系，其中箭頭線表示正調(diào)節(jié)，鈍化線表示負(fù)調(diào)節(jié)。節(jié)橙色表示高表達(dá)，而綠色則表示低表達(dá)。
【學(xué)位授予單位】：華南理工大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號】：R737.25;R737.9;O175;O157.5

【參考文獻(xiàn)】

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1 楊勝利;系統(tǒng)生物學(xué)研究進(jìn)展[J];中國科學(xué)院院刊;2004年01期

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1 孫柯;EGFR和FAK在前列腺癌中的表達(dá)及吉非替尼在前列腺癌細(xì)胞株中的作用研究[D];浙江大學(xué);2011年

本文編號：2644392