【摘要】：目的探討DNA損傷修復相關基因多態(tài)性（hOGG1rs1052133；MUTYHrs3219489，rs10527342；ERCC5rs17655；RNF8rs2269058，rs761737）與精子DNA完整性和原發(fā)性男性不育之間的關系，并分析基因-基因、基因-環(huán)境交互作用對原發(fā)性男性不育的影響，以期闡明原發(fā)性男性不育的遺傳學病因。 方法收集2011年8月至2012年12月在寧夏醫(yī)科大學總醫(yī)院生殖醫(yī)學中心門診確診的原發(fā)性男性不育患者332例（其中原發(fā)性非梗阻性無精子癥87例、原發(fā)性少弱精癥166例、精液正常男性不育79例）作為病例組；收集同期在寧夏醫(yī)科大學總醫(yī)院體檢，未借助輔助生殖技術、自然生育至少一個健康子女的生育男性329例為對照組。采集男性不育患者和對照組外周血2mL；采集男性不育患者和67例體檢并有正常生育史的男性精液一份。采用聚合酶鏈反應-限制性片段長度多態(tài)性（Polymerase Chain Reaction-RestrictionFragment Length Polymorphism，PCR-RFLP）技術檢測以上6個SNP的基因型，運用精子染色質擴散實驗（Sperm Chromatin Dispersion Test, SCD）檢測精子DNA完整性，，并以DNA斷裂指數(shù)（DNAfragment index, DFI）表示。用t檢驗分析病例組和對照組中精子DFI的差異，方差分析檢驗原發(fā)性男性不育亞組和對照組精子DFI的差異以及病例組中6個SNP三種基因型攜帶者間精子DFI的差異，用卡方檢驗分析6個SNP基因型和等位基因頻率在原發(fā)性男性不育組和對照組中的分布差異，用Logistic回歸分析SNP與原發(fā)性男性不育的患病風險，用多因子降維法（MDR）分析基因-基因交互作用，采用單純病例研究分析基因-環(huán)境（吸煙和飲酒）交互作用。 結果1.原發(fā)性男性不育患者精子DFI（46.2±22.3%）顯著高于對照組（21.4±9.2%）（P0.05）；在病例組中，少弱精癥患者精子DFI（50.0±22.1%）和精液正常男性不育患者精子DFI（38.2±20.7%）均高于對照組（21.4±9.2）%（P0.05），并且少弱精癥組精子DFI高于精液正常男性不育組精子DFI（P0.05）。 2. hOGG1rs1052133（C→G）三種基因型在原發(fā)性男性不育組和對照組中的頻率分布差異有統(tǒng)計學意義（P0.05）；與CC型個體相比，攜帶CG、GG型的個體患原發(fā)性男性不育的風險降低（OR=0.54，95%CI=0.33-0.89；OR=0.55，95%CI=0.33-0.91）；其余5個SNP與原發(fā)性男性不育無相關性。 3.病例組中，6個SNP與精子DFI無相關性（P0.05）。 4.疾病亞組分層分析顯示： 1）hOGG1基因rs1052133（C→G）與原發(fā)性少弱精癥相關（P0.05），而與原發(fā)性無精癥和精液正常男性不育無關（P0.05）。與CC基因型個體相比，攜帶CG、GG基因型的個體患原發(fā)性少弱精癥的風險降低（OR=0.40，95%CI=0.22-0.70；OR=0.52，95%CI=0.29-0.92）； 2）RNF8基因rs761737（T→C）三種基因型在無精癥組、少弱精癥組、精液正常男性不育組和對照組中的頻率分布差異無統(tǒng)計學意義（P0.05）。但在顯性遺傳模型下，精液正常男性不育組中，攜帶變異等位基因（CT+CC）個體的患病風險是TT型個體的0.52倍（P0.05，OR=0.52，95%CI：0.28-0.97）； 3）MUTYH基因rs3219489（G→C）三種基因型GG型、CG型和CC型，在精液正常男性不育組和對照組中的頻率分布差異有統(tǒng)計學意義（P0.05）。與GG型個體相比，攜帶CG型和CC型個體患精液正常男性不育的風險降低（OR=0.56，95%CI：0.33-0.95；OR=0.32，95%CI：0.13-0.81），同時，在顯性模型下，攜帶變異等位基因（CG+CC）個體的患病風險是GG型個體的0.50倍（P0.05，OR=0.50，95%CI：0.30-0.82）。G、C等位基因在兩組中的頻率分布差異也有統(tǒng)計學意義，攜帶C等位基因的個體患精液正常男性不育的風險是攜帶G等位基因個體的0.56倍（P0.05，OR=0.56，95%CI：0.38-0.82）。 5.基因-基因交互作用分析顯示，DNA損傷修復相關的6個SNP間無交互作用。 6.基因-環(huán)境交互作用分析顯示，RNF8基因rs2269058與吸煙存在相乘交互作用，其余5個SNP與吸煙、飲酒均不存在交互作用（P0.05）。 結論1.原發(fā)性男性不育患者精子DNA完整性降低，所研究的DNA損傷修復基因的6個SNP可能對精子DNA完整性沒有影響。 2. hOGG1基因rs1052133位點CG、GG基因型可能是原發(fā)性少弱精癥的保護性因素；MUTYH基因rs3219489位點C等位基因可能是精液正常男性不育的保護性因素。 3.在顯性遺傳模型下，RNF8基因rs761737位點CT+CC基因型可能是精液正常男性不育的保護性因素。 4. ERCC5基因rs17655、MUTYH基因rs10527342和RNF8基因rs2269058與原發(fā)性男性不育可能無相關性。5.所研究的DNA損傷修復基因6個SNP間無交互作用；rs2269058-吸煙 存在交互作用，但其可能不是通過影響精子DNA完整性來影響不育男性精子質量的。
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【學位授予單位】：寧夏醫(yī)科大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2014
【分類號】：R698.2

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本文編號：2269363