發(fā)布時間：2018-04-16 23:24

  本文選題：腎移植 + 群體反應(yīng)性抗體��； 參考：《南方醫(yī)科大學》2014年碩士論文

【摘要】：近年來,隨著器官移植免疫基礎(chǔ)和組織配型技術(shù)的不斷發(fā)展,移植外科技術(shù)的巨大進步,還有新型強效免疫抑制劑及生物制劑的開發(fā)利用,腎移植已成為當今終末期腎病最成功、最根本的臨床治療方法。成功的腎移植可顯著提高患者的生活質(zhì)量,減少并發(fā)癥,并降低死亡率,是挽救慢性腎衰竭病人生命的最有效措施及最佳替代治療方法。影響手術(shù)成功及移植物長期存活的因素有很多,最為嚴重的就是排斥反應(yīng),包括超急性排斥反應(yīng)(hyperacute rejection,HAR)、加速性急性排斥反應(yīng)(accelerated acute rejection, AAR)、急性排斥反應(yīng)(acute rejection, AR)和慢性排斥反應(yīng)(chronic rejection, CR),這在群體反應(yīng)性抗體(panel reactive antibodies, PRA)陽性致敏腎移植受者中表現(xiàn)得尤為突出。致敏患者的腎移植是一個世界性難題,如何提高PRA陽性致敏受者的腎移植手術(shù)成功率和人/腎長期存活率,減少因排斥反應(yīng)導致的移植物功能下降,仍然是器官移植領(lǐng)域普遍關(guān)注的難題。 PRA是指器官移植受者體內(nèi)由于人類白細胞抗原(human leukocyte antigen, HLA)同種異基因免疫致敏誘導產(chǎn)生的抗HLA抗體。多次輸血、妊娠、接受器官移植都有可能產(chǎn)生抗HLA抗體,從而使患者處于預(yù)致敏狀態(tài)。自20世紀60年代Terasaki將PRA應(yīng)用于臨床以來,PRA測定的作用已獲得肯定和廣泛重視,PRA在實體器官移植中扮演了重要角色,其存在及致敏程度不僅與移植后排斥反應(yīng)密切相關(guān),而且與移植物功能延遲恢復(delayed graft function, DGF)和移植物存活率下降等也有關(guān)系。由于PRA是引起HAR的主要原因,過去曾有學者認為PRA的存在是腎臟移植的禁忌證。PRA可以反映受者的免疫狀態(tài),了解受者體內(nèi)預(yù)存抗體情況,為預(yù)測移植術(shù)后發(fā)生排斥反應(yīng)的幾率提供客觀依據(jù),對提高實體器官移植成功率和存活率具有實際意義。 本課題以成功進行同種異體腎移植手術(shù)的PRA陽性致敏尿毒癥患者和相應(yīng)供者為研究對象。術(shù)前行HLA、PRA檢測,并分析其致敏程度、抗體種類及特異性,分析PRA陽性致敏腎移植受者術(shù)后AR發(fā)生率、抗排斥治療后AR逆轉(zhuǎn)率情況,并與同期接受腎移植手術(shù)的PRA陰性受者進行比較,探討PRA陽性致敏受者腎移植的臨床特點。最后結(jié)合HLA交叉反應(yīng)組配型,通過分析PRA陽性致敏腎移植受者HLA交叉反應(yīng)組配型與其相應(yīng)的供者HLA匹配情況,探討HLA錯配(mismatch,MM)與致敏受者及移植物長期存活的相關(guān)性,為PRA陽性致敏受者腎移植提供臨床指導。本論文分為以下兩章：(1)群體反應(yīng)性抗體陽性致敏受者腎移植術(shù)后AR發(fā)生率、逆轉(zhuǎn)率的臨床分析；(2)HLA交叉反應(yīng)組配型對群體反應(yīng)性抗體陽性致敏受者人/腎存活率的影響。 第一章群體反應(yīng)性抗體陽性致敏受者腎移植術(shù)后AR發(fā)生率、逆轉(zhuǎn)率的臨床分析 目的研究比較PRA陽性致敏腎移植受者與PRA陰性受者術(shù)后1年內(nèi)AR的發(fā)生率及治療后有效逆轉(zhuǎn)率,探討致敏受者腎移植臨床特點。 方法選取2006年1月～2009年1月在我院行同種異體腎移植手術(shù)的尿毒癥患者,共納入病例203例。全部研究對象術(shù)前均行HLA基因分型、PRA檢測及補體依賴微量淋巴細胞毒交叉配型(CDC)實驗,根據(jù)術(shù)前PRA檢測結(jié)果是否陽性將研究對象分為PRA陽性致敏組和PRA陰性組,采集兩組患者年齡、性別、原發(fā)病、透析方式、輸血史、妊娠史、既往移植史、供腎冷/熱缺血時間、術(shù)后免疫抑制方案、移植腎功能恢復正常時間、術(shù)后1年內(nèi)AR的發(fā)生率、抗排斥治療方案及AR有效逆轉(zhuǎn)率,兩組間比較。PRA陽性組腎移植受者并分析其致敏程度、抗體種類及特異性。術(shù)前要求供者HLA抗原避開受者所有預(yù)存的抗HLA抗體,CDC實驗陰性。對于PRA陽性致敏受者,術(shù)前進行預(yù)處理,包括預(yù)先服用免疫抑制劑或采用巴利昔單抗免疫誘導。成功隨訪1年以上,比較分析PRA陽性致敏組腎移植受者與PRA陰性組受者術(shù)后1年內(nèi)AR的發(fā)生率及抗排斥治療后有效逆轉(zhuǎn)率。AR的診斷標準根據(jù)臨床表現(xiàn)、實驗室檢查、移植腎多普勒超聲檢查、移植腎穿刺活檢等綜合判斷。針對AR患者,兩組采取相同抗排斥治療方案,起始均采用甲潑尼龍(MP)沖擊治療3天,方案為0.5g,0.25g,0.25g；如為耐激素排斥反應(yīng),則采用ATG(3mg/kg·d)治療3-5d,部分患者輔以血漿置換。采用SPSS13.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學分析。PRA陽性致敏受者與PRA陰性受者之間AR發(fā)生率、治療后AR有效逆轉(zhuǎn)率的比較采用X2檢驗。計量資料的比較采用兩獨立樣本t檢驗。以P0.05為差異有統(tǒng)計學意義。 結(jié)果203例腎移植受者中,術(shù)前PRA陽性組致敏受者41例,PRA陰性組受者162例。兩組之間在年齡、性別、原發(fā)疾病、透析方式、供腎冷/熱缺血時間等方面差異無統(tǒng)計學意義(P0.05)；在輸血史、妊娠史、既往移植史三方面差異具有顯著性(P0.05)。全部病例均獲得成功的腎移植,術(shù)后未發(fā)生超急性排斥反應(yīng)及加速性排斥反應(yīng)。 41例PRA陽性致敏受者,PRA強度25%～70%,術(shù)前HLA-I類抗體陽性13例,Ⅱ類抗體陽性15例,13例同時存在Ⅰ類和Ⅱ類抗體陽性,且PRA≥50%；術(shù)后27例腎功能恢復順利,15例移植后1周內(nèi)血清肌酐(SCr)降至正常,12例術(shù)后2周內(nèi)SCr降至正常。術(shù)后1年內(nèi)有14例發(fā)生AR,其中男性6例,女性8例,Ⅰ類抗體陽性發(fā)生AR者5例,Ⅱ類抗體陽性AR者7例,Ⅰ類和Ⅱ類抗體同時陽性發(fā)生AR者2例。14例AR受者中,7例為首次移植,7例為2次移植；AR多發(fā)生術(shù)后1～2周,AR發(fā)生率為34.15%(14/41)。同期接受腎臟移植的162例PRA陰性受者,術(shù)后103例腎功能恢復順利,72例術(shù)后1周內(nèi)SCr降至正常,31例術(shù)后2周SCr正常；1年內(nèi)有59例發(fā)生AR,其中男性49例,女性10例,首次移植者51例,再次移植者8例,AR發(fā)生時間在術(shù)后1周～3個月,AR發(fā)生率為36.42%(59/162)。PRA陽性組致敏受者與PRA陰性組受者AR的發(fā)生率比較,差異無統(tǒng)計學意義(X2=0.073,P=0.786)。 14例發(fā)生AR的PRA陽性致敏受者中,12例經(jīng)MP沖擊治療有效,2例MP沖擊治療效果不佳,應(yīng)用ATG3mg/kg·d治療3-5d,排斥反應(yīng)得到有效逆轉(zhuǎn),移植腎功能恢復,平均AR逆轉(zhuǎn)時間25d,有效逆轉(zhuǎn)率100%(14/14)。59例發(fā)生AR的PRA陰性受者中,采用相同抗排斥治療方案,53例MP沖擊治療有效；6例為耐激素排斥反應(yīng),應(yīng)用ATG3mg/kg·d治療3-5d,4例有效,2例ATG治療5d效果不佳,血漿置換3次無效后切除移植腎恢復血液透析,病理提示急性體液性排斥反應(yīng)。PRA陰性組受者AR有效逆轉(zhuǎn)率為96.61%(57/59)。PRA陽性組致敏受者與PRA陰性組受者比較,兩組逆轉(zhuǎn)率之間的差異無統(tǒng)計學意義(X2=0.865,P=0.352)。 結(jié)論對于PRA陽性致敏受者獲得成功的腎移植,必須要求供者HLA抗原避開受者所有預(yù)存的抗HLA抗體,術(shù)前CDC實驗陰性,才能有效避免超急性排斥反應(yīng)及加速性排斥反應(yīng)的發(fā)生。在本移植中心,PRA陽性致敏腎移植受者的術(shù)后AR發(fā)生率、抗排斥治療后AR逆轉(zhuǎn)率與PRA陰性受者比較差異無顯著性,說明針對致敏受者,PRA檢測的準確性是合理選擇供體及保證腎移植成功的關(guān)鍵技術(shù)之一。經(jīng)術(shù)前預(yù)處理、免疫誘導治療,術(shù)后給予及時、強效抗排斥治療,PRA陽性致敏受者可獲得良好的移植效果。 第二章HLA交叉反應(yīng)組配型對群體反應(yīng)性抗體陽性致敏受者人/腎存活率的影響 目的探討HLA交叉反應(yīng)組(CREGs)配型對PRA陽性致敏受者人/腎存活率的影響。 方法采用聚合酶鏈反應(yīng)序列特異性引物擴增基因分型技術(shù)(polymerase chain recation-sequences specific primer, PCR-SSP)檢測供-受者HLA-A、B、DR基因分型,術(shù)前準確檢測41例致敏受者PRA強度及其抗體的特異性,評估其致敏狀態(tài),應(yīng)用CREGs配型標準選擇最匹配的供者。分別統(tǒng)計HLA-A、B、DR位點各抗原基因出現(xiàn)頻率及HLA-Ⅰ、Ⅱ類抗體分布規(guī)律,分析其HLA錯配(mismatch,MM)數(shù)與術(shù)后并發(fā)癥、人/腎長期存活率的關(guān)系。 結(jié)果41例PRA陽性致敏受者中,HLA-Ⅰ類抗體陽性13例,Ⅱ類抗體陽性15例,13例同時存在Ⅰ、Ⅱ類抗體陽性。HLA-A位點高頻抗原基因為A2(34.15%)、All (30.49%)、A24(17.07%); HLA-B位點高頻抗原基因為B60(18.29%)、B46(13.41%)、B13(12.20%); HLA-DR位點高頻抗原基因為DR12(15.85%)、DR4(13.41%)、DR8(10.98%)、DR9(10.98%)和DR11(10.98%)。檢出HLA-Ⅰ類抗體14個共72頻次,Ⅱ類抗體11個共97頻次,出現(xiàn)頻率較高的HLA-Ⅰ類抗體為抗A2(11.11%)、A11(9.72%)、A24(8.33%)、B40(12.50%)、B13(8.33%)和B17(8.33%)；出現(xiàn)頻率較高的HLA-Ⅱ類抗體為抗DR4(16.49%)、DR7(15.46%)和DR9(14.43%)。 根據(jù)傳統(tǒng)的HLA六抗原配型標準,HLA-A、B、DR位點O～6個抗原MM數(shù)分別為1、2、3、13、11、7、4例,使用CREGs配型標準后0-6個抗原MM數(shù)分別為7、18、7、6、1、2、0例。與傳統(tǒng)的HLA配型標準相比,使用CREGs配型標準后供受者OMM、1MM的幾率分別從2.44%、4.88%提高到17.07%、43.90%,5MM、6MM的幾率分別從17.07%、9.75%降至4.88%和0%。依據(jù)傳統(tǒng)的HLA配型標準,HLA-B位點上OMM、1MM和2MM率分別是7.32%、36.58%和56.10%,HLA-DR位點上OMM、1MM和2MM率分別是17.07%、41.46%和41.46%,使用CREGs配型標準后,HLA-B位點OMM、1MM和2MM率分別為78.05%、19.51%和2.44%,HLA-DR位點0MM、1MM和2MM率分別為46.34%、43.90%和9.76%,兩種配型標準相比較,在HLA-B、DR位點上0-2MM率的差異具有顯著性統(tǒng)計學意義(P=0.0001,P=0.001)。 41例PRA陽性致敏腎移植受者,術(shù)后未發(fā)生超急性排斥反應(yīng)及加速性排斥反應(yīng)。發(fā)生急性排斥反應(yīng)(AR)14例,14例AR受者中有6例同時伴有移植腎功能延遲恢復(DGF),其中1例/AR+DGF受者在術(shù)后4個月時因肺部真菌感染導致受者死亡(移植腎帶功能死亡)。發(fā)生慢性排斥反應(yīng)(CR)2例,其中1例移植腎已失功恢復血液透析,腎功能維持4年；另外1例目前腎功能尚可,血肌酐維持在200μmol/L上下。目前人存活40例,腎存活39例,1年、3年和5年人/腎存活率分別為97.56%(40/41)、97.56%(40/41)和95.12%(39/41)。 結(jié)論PRA陽性致敏受者中,HLA高頻抗原與抗HLA抗體的分布不完全一致,選擇供體時應(yīng)注意避免高頻抗HLA抗體對應(yīng)的HLA抗原位點的錯配。HLA配型是影響移植物長期生存的最重要因素,對于PRA陽性致敏受者,應(yīng)更加重視HLA配型,供-受者間HLA錯配數(shù)3可作為挑選供者的臨界參考值。在傳統(tǒng)配型不滿意情況下,運用CREGs配型原則,可以顯著提高PRA陽性致敏受者的HLA相合率,減少錯配,增加其移植機會；并可減少PRA對腎移植的不良影響,提高PRA陽性致敏受者的人/腎長期存活率。
[Abstract]:......
【學位授予單位】：南方醫(yī)科大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2014
【分類號】：R699.2

【參考文獻】

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本文編號：1761045