發(fā)布時(shí)間：2018-02-08 09:32

  本文關(guān)鍵詞： 前列腺癌 B淋巴細(xì)胞 濾泡輔助T細(xì)胞 炎癥因子　出處：《吉林大學(xué)》2016年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

【摘要】：背景:近幾年來,社會不斷發(fā)展與進(jìn)步,人們的飲食結(jié)構(gòu)和生活方式發(fā)生了很大改變,前列腺癌(Prostate cancer,PCa)在我國的發(fā)病率具有顯著的增長。雄激素去勢療法能夠有效治療前列腺癌,并且經(jīng)過多年的發(fā)展和完善已經(jīng)逐漸成為和外科手術(shù)、放射治療并列的標(biāo)準(zhǔn)前列腺癌治療方案。然而這種治療方案在前列腺癌早期應(yīng)用此治療方案的有效率約為70%,但當(dāng)病情緩解期過后,雄激素依賴性的前列腺癌幾乎都會進(jìn)展為去勢抵抗性前列腺癌(Castrate-resistant prostate cancer,CRPC),表現(xiàn)為前列腺癌細(xì)胞增殖旺盛,伴隨著PSA進(jìn)行性升高,以及前列腺癌骨轉(zhuǎn)移,這使得轉(zhuǎn)變后的治療更加困難,患者具有極高的死亡率。因此,前列腺癌病情發(fā)展到晚期后,現(xiàn)有的標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案便顯現(xiàn)出嚴(yán)重的局限性,對去勢抵抗性前列腺癌進(jìn)行有效的治療成為了我們面臨的一個(gè)非常重要的難題。腫瘤的發(fā)生、發(fā)展以及轉(zhuǎn)移、惡化的過程受多方面因素影響,其中,腫瘤細(xì)胞賴以生存的微環(huán)境與之有著密切相關(guān),這不僅涉及到腫瘤組織自身的結(jié)構(gòu)、生理功能和新陳代謝能力,也涉及到機(jī)體中其他組織和細(xì)胞,尤其是免疫細(xì)胞的分布和狀態(tài)。近年來,隨著免疫學(xué)的發(fā)展,機(jī)體免疫環(huán)境的改變,尤其是機(jī)體慢性炎癥狀態(tài)與前列腺癌發(fā)生發(fā)展之間的關(guān)系已成為研究重點(diǎn)。研究發(fā)現(xiàn),PCa細(xì)胞表達(dá)大量促炎癥反應(yīng)趨化因子IL-8,而IL-8可以持續(xù)活化細(xì)胞內(nèi)核轉(zhuǎn)錄因子NF-κB,從而參與腫瘤耐藥的形成。B淋巴細(xì)胞在機(jī)體免疫應(yīng)答中具有重要的調(diào)控作用,其可以扮演抗原提呈細(xì)胞的角色,攝取抗原并對其進(jìn)行加工,最后提呈給T細(xì)胞,介導(dǎo)特異性免疫應(yīng)答的啟動;同時(shí),B細(xì)胞能夠分泌多種免疫相關(guān)的細(xì)胞因子、趨化因子,并可以表達(dá)一些介導(dǎo)免疫反應(yīng)的重要膜蛋白,多方面多角度的調(diào)控機(jī)體的免疫應(yīng)答。近年來,人們研究發(fā)現(xiàn)了Th細(xì)胞亞型中一個(gè)定位于淋巴濾泡的新成員——濾泡性輔助性T細(xì)胞(T follicular helper cells,TFH)。TFH細(xì)胞表達(dá)CXCR5,其能夠在CXCR5特異性配體CXCL13的趨化作用下募集到淋巴濾泡,在淋巴濾泡內(nèi)通過表達(dá)ICOS、PD-1及分泌IL-21等細(xì)胞因子參與對B細(xì)胞分化、成熟過程的調(diào)控,從而介導(dǎo)體液免疫應(yīng)答。因此,通過研究B細(xì)胞各個(gè)亞群及B細(xì)胞相關(guān)TFH細(xì)胞各個(gè)亞群的組成、分布及行使功能上的差異,將對我們更加全面的認(rèn)識在前列腺癌中B細(xì)胞及TFH細(xì)胞扮演的角色,從而為針對前列腺癌進(jìn)行更有效的免疫治療提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)和新的方向。目的:研究B細(xì)胞及TFH細(xì)胞的不同亞型在不同階段的前列腺癌患者外周血中的表達(dá)變化情況及可能的發(fā)生機(jī)制,針對不同T、B細(xì)胞亞群,探討其在前列腺癌病情發(fā)展過程中的功能和調(diào)控途徑,為以其為基礎(chǔ)的免疫治療方案提供新的方向。方法:經(jīng)吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn),臨床收集30例經(jīng)直腸指檢(Digital Rectal Examination,DER)、穿刺活檢和前列腺特異抗原(Prostate specific antigen,PSA)篩查確診的原發(fā)前列腺癌患者,并根據(jù)前列腺癌臨床分期標(biāo)準(zhǔn)將患者分為:A組(≤T1),B組(T2),C組(≥T3),同時(shí)收集10名體檢健康人的外周血作為對照(Healthy control,HC),通過流式細(xì)胞技術(shù)檢測在不同患者分組中,幼稚性B細(xì)胞、記憶性B細(xì)胞、成熟B細(xì)胞及TFH細(xì)胞亞群(TFH1、TFH2、TFH17)的分布情況。通過酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(Enzyme linked immunosorbent assay,ELISA)檢測Ig G1、Ig G2、Ig G3和Ig G4在總Ig G中所占的比例,同時(shí)檢測IL-4、IL-6、IL-10和PGE2的含量。聚合酶鏈反應(yīng)(reverse transcriptase polymerase chain reaction,RT-PCR)和免疫印跡法(western blot)分別用于檢測CXCR3和CCR6在轉(zhuǎn)錄和翻譯水平的變化。結(jié)果:隨著前列腺癌疾病的進(jìn)展,我們發(fā)現(xiàn)記憶性B細(xì)胞在患者外周血中比例逐漸降低,成熟B細(xì)胞在C組中的比例顯著升高,而幼稚性B細(xì)胞在三組疾病患者中均略有升高,但水平變化不大。Ig G4/Ig G比例在B、C兩組中逐漸上升�；颊咄庵苎狿BMC細(xì)胞中,TFH2細(xì)胞隨著疾病進(jìn)展逐漸升高,TFH1和TFH17細(xì)胞則無明顯變化趨勢,與疾病進(jìn)程無關(guān)。我們發(fā)現(xiàn),在B細(xì)胞與TFH各亞群的體外共培養(yǎng)系統(tǒng)中,是TFH2誘導(dǎo)B細(xì)胞的Ig G4在總Ig G中所占比例升高,而在B細(xì)胞與總TFH細(xì)胞共培養(yǎng)的體系中,Ig G4/Ig G比例能在IL-4、IL-6、IL-10和PGE2的刺激下升高,此過程伴隨著TFH2細(xì)胞的增多并同時(shí)可被抗IL-21抗體阻斷。結(jié)論:前列腺癌患者外周血中成熟B細(xì)胞及其分泌的Ig G4型免疫球蛋白隨著疾病的進(jìn)展逐漸升高,這種B細(xì)胞分化異常的狀態(tài)可能是由TFH細(xì)胞亞群中的TFH2亞群比例升高所引起的。深入研究TFH細(xì)胞亞群異常分布及其對輔助B細(xì)胞生成及分化功能的影響,將對我們以TFH細(xì)胞為靶標(biāo),為前列腺癌患者進(jìn)行更有效的治療新方案提供新的思路和方向。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：吉林大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R737.25

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本文編號：1495137