本文關(guān)鍵詞： 腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞 非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌 初次復(fù)發(fā) 間質(zhì) CD163 膀胱癌 腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞 血管內(nèi)皮生成因子 微血管密度 膀胱癌 腫瘤微環(huán)境 單核巨噬細(xì)胞 CD40　出處：《蘇州大學(xué)》2016年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

【摘要】：膀胱癌(bladder cancer,BCa)是泌尿系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤之一,在美國(guó)及大多數(shù)國(guó)家中,以移行細(xì)胞癌為主,占膀胱癌的90%以上。目前臨床治療策略的主要依據(jù)是腫瘤分期,肌層浸潤(rùn)性膀胱癌的首選治療方式為根治性膀胱切除術(shù),而非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌一般推薦行經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)。但在臨床工作中發(fā)現(xiàn),部分非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌患者在術(shù)后短期內(nèi)即很快發(fā)生復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移,二次手術(shù)病理表現(xiàn)為肌層浸潤(rùn)性。腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移是一個(gè)多階段、多步驟的復(fù)雜過(guò)程,而腫瘤細(xì)胞所處的微環(huán)境在其中起重要作用,而巨噬細(xì)胞是腫瘤微環(huán)境中的一種重要細(xì)胞成分。近年來(lái)研究顯示腫瘤組織局部浸潤(rùn)的巨噬細(xì)胞,即腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(tumor associated macrophages,TAMs),在腫瘤組織微環(huán)境中可以發(fā)生M2型極化,從而發(fā)揮免疫抑制效應(yīng),促進(jìn)瘤內(nèi)血管新生、腫瘤增殖、侵犯和轉(zhuǎn)移。本研究旨在探討TAMs與膀胱癌發(fā)生、復(fù)發(fā)、進(jìn)展的關(guān)系。本研究分三部分:第一部分M2型腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞在預(yù)測(cè)非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌初次復(fù)發(fā)的關(guān)系目的:探討M2型TAMs浸潤(rùn)程度及腫瘤臨床病理特征和非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌(non muscle-invasive bladder transitional cell cancer,NMIBC)術(shù)后初次復(fù)發(fā)之間的關(guān)系。方法:回顧性分析我院診治的337例初發(fā)膀胱癌患者的臨床資料,以CD163為M2型TAMs分子標(biāo)記物,采用免疫組化檢測(cè)膀胱癌組織中TAMs浸潤(rùn)程度,采用χ2檢驗(yàn),Kaplan-Meier法進(jìn)行生存分析并log-rank法檢驗(yàn),Cox回歸模型分析TAMs浸潤(rùn)程度及其他膀胱癌復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素,如年齡、腫瘤大小、病理分級(jí)、腫瘤數(shù)目等對(duì)腫瘤術(shù)后初次復(fù)發(fā)的影響。結(jié)果:在單因素分析中,癌間質(zhì)CD163重度浸潤(rùn)組術(shù)后復(fù)發(fā)率為36.2%,顯著高于輕、中度浸潤(rùn)組的16.2%(P=0.001);腫瘤大于3cm和腫瘤小于3cm患者復(fù)發(fā)率分別為14.0%和28.4%,差異具有顯著性(P=0.001);多發(fā)腫瘤和單發(fā)腫瘤患者復(fù)發(fā)率分別為26.7%和14.9%,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.046);G1、G2、G3不同腫瘤病理分級(jí)復(fù)發(fā)率分別為25.0%、17.2%和22.1%,具有顯著性差異(P=0.008),多發(fā)非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌患者中,重度CD163間質(zhì)浸潤(rùn)患者較輕中度更易復(fù)發(fā)(P=0.006),而單發(fā)患者中,腫瘤復(fù)發(fā)和間質(zhì)浸潤(rùn)程度無(wú)關(guān)(P=0.144)。腫瘤小于3cm患者中,復(fù)發(fā)和間質(zhì)浸潤(rùn)程度密切相關(guān)(P0.01),而腫瘤大于3cm患者中,復(fù)發(fā)和CD163間質(zhì)浸潤(rùn)程度無(wú)關(guān)(P=1.000)。腫瘤G1、G2級(jí)患者中,復(fù)發(fā)和CD163間質(zhì)浸潤(rùn)程度密切相關(guān),有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.035),而在G3患者中,與CD163間質(zhì)浸潤(rùn)程度無(wú)關(guān)(P=0.505)。Cox風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析顯示CD163+細(xì)胞重度浸潤(rùn)、腫瘤直徑3cm、多發(fā)、高病理分級(jí)均為基層非浸潤(rùn)性膀胱癌復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素(P均0.05)�；颊咝詣e、年齡、癌巢CD163細(xì)胞浸潤(rùn)程度無(wú)相關(guān)。結(jié)論:膀胱癌間質(zhì)中CD163重度浸潤(rùn)者,膀胱癌術(shù)后更易復(fù)發(fā),因此,癌間質(zhì)163浸潤(rùn)程度是非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌復(fù)發(fā)的潛在分子標(biāo)記物。此外,腫瘤病理分級(jí)、腫瘤大小、腫瘤是否單發(fā)均為非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。第二部分腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞、血管內(nèi)皮生成因子和腫瘤微血管密度在膀胱癌中的表達(dá)及臨床意義目的:探討腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(tumor associated macrophages,TAMs)、血管內(nèi)皮生成因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)、腫瘤微血管密度(MVD)和膀胱癌發(fā)生、進(jìn)展的關(guān)系。方法:以免疫組化方法檢測(cè)膀胱癌組織CD68+型TAMs浸潤(rùn)程度,腫瘤微血管密度(以CD34為標(biāo)記)及VEGF表達(dá),每例標(biāo)本均選用膀胱癌中心組織,并選正常膀胱黏膜作為對(duì)照。結(jié)果:39例正常膀胱黏膜僅有6例見CD68呈1級(jí)(15.4%),其余均為0級(jí)(84.6%);153例癌組織中CD68呈0級(jí)者5例(3.2%),1級(jí)33例(21.6%),2級(jí)69例(45.1%),3級(jí)46例(30.1%),膀胱癌中,CD68+TAMs表達(dá)較正常膀胱粘膜顯著增多(P0.01)。肌層浸潤(rùn)性膀胱癌和非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌比較,將CD68+TAMs表達(dá)程度0級(jí)、1級(jí)、2級(jí)合并,定為輕度浸潤(rùn),CD68+TAMs表達(dá)程度3級(jí)定位重度浸潤(rùn)。輕度浸潤(rùn)患者中,T1期膀胱癌98例,T2-T4期膀胱癌9例;重度浸潤(rùn)患者中,T1膀胱癌31例,T2-T4期膀胱癌15例。肌層浸潤(rùn)性膀胱癌患者中,CD68+TAMs浸潤(rùn)程度明顯升高,兩組比較有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.01)。腫瘤微血管密度與膀胱癌中CD68+TAMs浸潤(rùn)程度密切正相關(guān)(r值=0.414,P0.01),VEGF和CD68+TAMs浸潤(rùn)程度也密切正相關(guān)(r值=0.333,P0.01)。結(jié)論:膀胱癌組織中TAMs的浸潤(rùn)程度、MVD和VEGF表達(dá)水平較正常膀胱組織顯著增高,提示TAMs可能參與膀胱癌的發(fā)生。CD68+TAMs的浸潤(rùn)程度與腫瘤血管密度、VEGF表達(dá)水平和膀胱癌腫瘤分期密切相關(guān),TAMs參與膀胱癌的進(jìn)展,TAMs浸潤(rùn)程度可以作為預(yù)后判斷的一項(xiàng)臨床指標(biāo)。第三部分膀胱癌組織微環(huán)境中單核巨噬細(xì)胞的特性分析目的:探討膀胱癌組織微環(huán)境中CD163+/CD206+單核巨噬細(xì)胞的表達(dá)特性。方法:本部分通過(guò)收集膀胱癌組織樣本,利用熒光顯微鏡觀察腫瘤組織中CD163+細(xì)胞表達(dá);通過(guò)流式細(xì)胞檢測(cè)技術(shù)分析膀胱癌癌組織和癌旁正常組織中浸潤(rùn)的CD45+CD14+CD163+細(xì)胞亞群表達(dá)情況,并分析與免疫和血管生成相關(guān)的分子表達(dá)情況;利用小鼠膀胱癌細(xì)胞株MB49皮下接種C57/BL6小鼠,構(gòu)建荷瘤小鼠模型,以流式細(xì)胞技術(shù)檢測(cè)不同時(shí)期荷瘤小鼠CD11b+F4/80+CD206+單核巨噬細(xì)胞表達(dá)的動(dòng)態(tài)變化。結(jié)果:腫瘤癌灶浸潤(rùn)的CD45+CD14+CD163+單核巨噬細(xì)胞亞群比例較癌旁組織顯著增高,兩者具有顯著性差異;無(wú)論癌組織還是癌旁組織,CD45+CD14+CD163+單核巨噬細(xì)胞亞群中CD40的表達(dá)顯著高于CD45+CD14+CD163-群體;荷瘤小鼠實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),隨著腫瘤生長(zhǎng)CD11b+F4/80+CD206+單核巨噬細(xì)胞比例逐漸上升,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著意義。結(jié)論:膀胱癌組織微環(huán)境中CD163+/CD206+單核巨噬細(xì)胞異常增高,且該群細(xì)胞與腫瘤進(jìn)展密切相關(guān),且發(fā)現(xiàn)CD40可能是該亞群發(fā)揮生物學(xué)功能的重要分子。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：蘇州大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R737.14

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