本文關(guān)鍵詞： 組織干細胞 細胞分裂模式 細胞命運發(fā)生 前列腺發(fā)育 前列腺腫瘤　出處：《上海交通大學(xué)》2015年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

【摘要】：背景:干細胞對稱和不對稱分裂在組織發(fā)育,再生以及腫瘤發(fā)生發(fā)展中起到重要作用。雖然干細胞分裂模式的調(diào)控機理在模式動物果蠅和線蟲以及哺乳動物的神經(jīng)組織中得到廣泛研究,但在哺乳類非神經(jīng)組織或器官中,干細胞的分裂模式還很少報道。本論文中,我們通過細胞命運分析和細胞譜系追蹤技術(shù)系統(tǒng)地研究前列腺正常發(fā)育及腫瘤發(fā)生過程中基底細胞和腔細胞的分裂模式。目的:(1)闡明前列腺正常發(fā)育以及再生過程中的基底細胞和腔細胞極性方式、細胞紡錘體定位和細胞命運決定等關(guān)鍵問題。(2)通過細胞譜系示蹤以及基底細胞敲除小鼠研究基底細胞和腔細胞的命運發(fā)生。(3)研究Pten缺失是否通過影響基底細胞和腔細胞的細胞極性,分裂軸以及命運決定而促進前列腺腫瘤發(fā)生。材料和方法:(1)我們利用多種前列腺上皮基底細胞和腔細胞標(biāo)記物的特異性抗體,細胞分裂標(biāo)志物的抗體以及細胞極性的特異性抗體鑒定了基底細胞和腔細胞的極性方式以及紡錘體定位模式。(2)本研究使用多種轉(zhuǎn)基因小鼠,包括前列腺基底細胞和腔細胞的譜系追蹤小鼠,基底細胞譜系敲除小鼠以及前列腺特異性Pten敲除小鼠。(3)我們通過正置熒光顯微鏡和激光共聚焦顯微鏡捕捉基底細胞和腔細胞細胞命運變化。結(jié)果:第一章中,我們觀察到基底細胞和腔細胞具有不同的細胞極性方式以及紡錘體定位模式。第二章中,通過細胞命運的分析證明基底細胞的水平分裂為對稱式擴增分裂,而垂直分裂則為不對稱分裂,產(chǎn)生分化的腔細胞。相比較,腔細胞只進行對稱分裂,產(chǎn)生的子細胞都為腔細胞。譜系追蹤實驗進一步驗證基底干細胞的雙潛能性以及腔細胞的單潛能性。第三章中,我們證明在敲除Pten后,腔細胞自身的對稱分裂能加速腔細胞群的擴增并使前列腺癌呈現(xiàn)腔表型,而轉(zhuǎn)化的基底細胞仍然可進行不對稱分裂產(chǎn)生腔細胞并誘導(dǎo)產(chǎn)生腔細胞樣的前列腺腫瘤。第四章中,我們發(fā)現(xiàn)表達Sox2以及Trop2的腔細胞在前列腺腫瘤發(fā)生過程中都增多,通過譜系分析以及細胞分裂模式分析,證明腔細胞在譜系發(fā)生上可由基底細胞生成。結(jié)論:通過對前列腺上皮細胞分裂模式的研究,我們發(fā)現(xiàn)基底細胞在前列腺發(fā)育以及腫瘤發(fā)生過程中可以通過不對稱分裂產(chǎn)生腔細胞,而腔細胞則只進行對稱分裂從而維持和擴增腔細胞群。這一發(fā)現(xiàn)很好的解釋了前列腺發(fā)育過程中的譜系發(fā)生問題,同時為鑒定前列腺癌細胞起源提供直觀的細胞生物學(xué)證據(jù)。
[Abstract]:Background: stem cells divide symmetrically and asymmetrically in tissue development. Regeneration and tumorigenesis play an important role although the regulatory mechanisms of stem cell division patterns have been extensively studied in the neural tissues of the model animals Drosophila melanogaster and nematodes as well as mammals. However, in mammalian non-neural tissues or organs, the pattern of stem cell division is rarely reported. We systematically study the pattern of basal and lumen cell division during normal development of prostate and tumorigenesis by cell fate analysis and cell lineage tracing. Objective: to study the cell division pattern of basal cells and cavity cells during normal prostate development and tumorigenesis. To elucidate the polarity of basal cells and cavity cells during normal development and regeneration of prostate. Key issues such as cell spindle localization and cell fate determination. 2) study on the fate of basal cells and cavity cells by means of cell lineage tracing and basal cell knockout mice. To study whether Pten deletion affects the cell polarity of basal cells and cavity cells. Materials and methods: we use specific antibodies from a variety of prostatic epithelial basal cells and lumen cell markers. Antibodies to cell division markers and specific antibodies to cell polarity identified the polarity patterns and spindle localization patterns of basal cells and cavity cells. Lineages of basal and luminal cells, including prostatic cells, were traced to mice. Basal cell lineage knockout mice and prostate specific Pten knockout mice. We capture the fate of basal and cavity cells by positive fluorescence microscopy and laser confocal microscopy. Results: chapter 1. We observed that basal cells and cavity cells had different cell polarity patterns and spindle localization patterns. In chapter 2, the horizontal division of basal cells was proved to be symmetrical amplification division by cell fate analysis. The vertical division is asymmetric division, producing differentiated cavity cells. In contrast, the cavity cells only divide symmetrically. The progenitor cells produced are all cavity cells. Lineage tracing experiments further verify the bipotency of basal stem cells and the monpotency of cavity cells. In chapter 3, we prove that after knocking out Pten. The symmetrical division of the cavity cell itself can accelerate the expansion of the lumen cell group and make the prostate cancer present the cavity phenotype. The transformed basal cells can still undergo asymmetric division to produce cavity cells and induce cavities like prostate neoplasms. Chapter 4th. We found that the expression of Sox2 and Trop2 in the cavity cells increased during the development of prostate tumors, through the analysis of lineage analysis and cell division pattern analysis. It is proved that cavities can be generated by basal cells in lineage. Conclusion: the pattern of prostatic epithelial cell division is studied. We found that basal cells can produce cavities through asymmetric division during prostate development and tumorigenesis. While the cavity cells only divide symmetrically to maintain and expand the lumen cell population. This finding is a good explanation for the prostatic development of the lineage problems. It also provides direct cell biological evidence for identifying the origin of prostate cancer cells.
【學(xué)位授予單位】：上海交通大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號】：R737.25

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本文編號：1468541