本文關(guān)鍵詞：高遷移率族蛋白1介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)在動脈粥樣硬化進展的作用及機制研究

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【摘要】：研究背景與目的：動脈粥樣硬化炎癥是導(dǎo)致斑塊進展及斑塊不穩(wěn)定的重要因素。高遷移率族蛋白1(HMGB1)可以通過多條途徑促進炎癥發(fā)展。本研究的目的是研究探討HMGB1介導(dǎo)的炎癥對斑塊進展的作用及機制。方法：(1)8周齡SPF級C57BL/6雄性小鼠12只以及C57BL/6系A(chǔ)poE-/-雄性小鼠12只分別作為對照組及實驗組,每組分為兩個亞組,早中期組(10周高脂飲食)及晚期組(20周高脂飲食)。10周、20周后處死小鼠,主動脈竇冰凍切片用于油紅O染色評估斑塊大小,巨噬細胞免疫組化染色用于定位巨噬細胞;主動脈竇石蠟切片用于HMGB1 免疫組化染色檢測HMGB1表達。(2)ApoE-/-雄性小鼠14只隨機分為對照組及實驗組.實驗組每日給予腹腔注射HMGB1 抑制劑丙酮酸乙酯(EP,50mg/Kg),對照組每日給予等量生理鹽水。12周高脂飲食后,麻醉處死小鼠,血清測定血脂水平,主動脈竇冰凍切片用于油紅O染色評估斑塊大小,巨噬細胞免疫組化染色用于評估巨噬細胞含量;HMGB1 免疫組化染色及western blot用于檢測HMGB1表達。RT-qPCR檢測HMGB1受體TLR2、TLR4,單核細胞趨化因子MCP-1和腫瘤壞死因子TNF-a的mRNA表達水平。(3)THP-1細胞經(jīng)佛波酯(PMA, 100ng/ml)刺激分化為巨噬細胞,分別與oxLDL (50mg/L)及oxLDL (50mg/L)+EP (5mmol/L)共培養(yǎng)24h后取細胞爬片油紅O染色評估脂質(zhì)吞噬情況,免疫組化評估HMGB1在細胞內(nèi)表達情況,RT-qPCR檢測炎癥因子白細胞介素1β (IL-1β)。結(jié)果：(1) HMGB1在正常小鼠主動脈中主要表達在內(nèi)皮細胞胞核,在ApoE-/- 小鼠主動脈動脈粥樣硬化斑塊中,主要表達在內(nèi)皮細胞、巨噬細胞,平滑肌細胞胞核亦有表達;早中期動脈粥樣硬化的HMGB1的表達高于晚期動脈粥樣硬化HMBG1的表達(0.05±0.007 vs.0.02±0.005,P0.05)：晚期動脈粥樣硬化斑塊面積比高于早中期動脈粥樣硬化斑塊面積比(0.40+0.03 vs.0.25±0.02,P0.05)。(2)HMGB1表達抑制組HMGB1表達減少85%, HMGB1表達抑制組斑塊面積(289845±26450μm2 vs.499247±45880μm2, P0.05)及斑塊面積比(22.7%±2.1%vs.39.1%±3%,P0.05)明顯減少,斑塊內(nèi)巨噬細胞含量降低(11.3%±8%vs.39.24%±13.85%.P0.05), TLR2、TLR4、MCP-1、TNF-α mRNA的表達水平分別降低59%,39%,47%,45%。(3)oxLDL可以誘導(dǎo)巨噬細胞表達HMGB1及IL-1β,丙酮酸乙酯能夠抑制oxLDL誘導(dǎo)的巨噬細胞HMGB1及IL-1β的表達,可減少巨噬細胞吞噬脂質(zhì)(4.89%±0.8%vs.8.44%±1.2%,,P0.05)。結(jié)論：(1)HMGB1在斑塊組織中高表達,HMGB1在動脈粥樣硬化斑塊中主要表達于內(nèi)皮細胞、巨噬細胞、平滑肌細胞;早中期HMGB1的表達高于晚期。(2)HMGB1介導(dǎo)的炎癥促進了斑塊的發(fā)展及加重了斑塊內(nèi)炎癥。(3)泡沫細胞高表達HMGB1,抑制HMGB1可以抑制oxLDL誘導(dǎo)的巨噬細胞炎癥反應(yīng)及脂質(zhì)吞噬。
【關(guān)鍵詞】：動脈粥樣硬化 高遷移率重組蛋白1 炎癥 巨噬細胞
【學(xué)位授予單位】：中國人民解放軍醫(yī)學(xué)院
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R543.5
【目錄】：

• 英文縮略詞表5-6
• 中文摘要6-8
• Abstract8-10
• 前言10-11
• 第一部分 高遷移率族蛋白1在小鼠動脈粥樣硬化板塊中的分布及表達11-20
• 1. 實驗資料及方法11-16
• 2. 結(jié)果16-19
• 3. 討論19-20
• 第二部分 抑制高遷移率族蛋白1對小鼠動脈粥樣硬化斑塊進展的影響20-33
• 1. 實驗材料及方法20-28
• 2. 結(jié)果28-32
• 3. 討論32-33
• 第三部分 HMGB1對巨噬細胞的功能影響33-40
• 1. 實驗材料及方法33-36
• 2. 結(jié)果36-38
• 3. 討論38-40
• 結(jié)論40-41
• 參考文獻41-44
• 綜述44-59
• 參考文獻49-59
• 研究生期間發(fā)表文章情況59-60
• 致謝60

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本文編號：801525