本文關(guān)鍵詞：益氣活血中藥配伍聯(lián)合雙抗藥物抗血栓作用及出血風(fēng)險(xiǎn)研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：有效抑制血栓形成同時(shí)減少出血風(fēng)險(xiǎn),是治療心腦血管血栓性疾病的關(guān)鍵。益氣活血法是心腦血管血栓性疾病常用治法之一�！笆晃濉逼陂g我們一項(xiàng)多中心隨機(jī)對(duì)照研究證實(shí),在西醫(yī)常規(guī)治療基礎(chǔ)上,聯(lián)合益氣活血中藥可明顯降低冠狀動(dòng)脈介入治療術(shù)后急性冠脈綜合征患者心血管病事件(猝死、非致死性心肌梗死和非致死性腦卒中)的發(fā)生,改善患者生存質(zhì)量,且不會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn)。那么,益氣活血中藥配伍聯(lián)合雙聯(lián)抗血小板藥物(阿司匹林+氯吡格雷,雙抗)是否可進(jìn)一步加強(qiáng)抗血栓作用,同時(shí)減少出血風(fēng)險(xiǎn),其作用機(jī)理何在?目前尚缺少相關(guān)研究。1.臨床研究目的；觀察益氣活血中藥配伍聯(lián)合雙抗(阿司匹林+氯毗格雷)對(duì)氣虛血瘀型冠心病患者的治療作用。方法：采用歷史性對(duì)照研究,治療組納入50例氣虛血瘀型冠心病患者,在服用雙抗的西藥常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用益氣活血中藥；對(duì)照組隨機(jī)選取2010年--2012年安貞醫(yī)院服用雙抗的西藥常規(guī)治療診斷為氣虛血瘀型冠心病患者50例。兩組(人口學(xué)特征、心率、血壓、心腦血管病史、心腦血管病家族史、吸煙史、飲酒史、基礎(chǔ)用藥等)基線資料基本一致(P0.05)。觀察患者治療前、治療4周和治療3個(gè)月血小板最大聚集率、心絞痛評(píng)分、氣虛血瘀癥候評(píng)分及血瘀證評(píng)分；治療前、治療3個(gè)月和治療6個(gè)月消化道不良反應(yīng)例數(shù)及積分變化。結(jié)果：(1)與治療前比較,治療組治療4周、3個(gè)月患者血小板最大聚集率、心絞痛評(píng)分、氣虛血瘀證候評(píng)分、血瘀證評(píng)分降低(P0.05,P0.01),治療6個(gè)月消化道不良反應(yīng)例數(shù)與消化道不良反應(yīng)積分增多(P0.01)； (2)與對(duì)照組比較,治療組患者治療4周、 3個(gè)月血小板聚集率、心絞痛評(píng)分、氣虛血瘀證候評(píng)分、血瘀證評(píng)分降低(P0.05,P0.01),治療3個(gè)月、6個(gè)月消化道不良反應(yīng)例數(shù)及消化道不良反應(yīng)積分減少(P0.05,P0.01)。結(jié)論：益氣活血中藥配伍聯(lián)合服用雙抗的西藥常規(guī)治療可進(jìn)一步降低血小板聚集率,改善患者心絞痛癥狀、氣虛血瘀癥候及雙抗所致的消化道不良反應(yīng)。2.實(shí)驗(yàn)研究實(shí)驗(yàn)一目的：觀察西洋參莖葉總皂苷(Panax quinquefolius Saponin, PQS)與三七總皂苷(Panax quinquefolius Saponin, PNS)配伍聯(lián)合雙抗對(duì)急性心肌梗死(Acute myocardial infarction, AMI)大鼠模型的抗血栓作用,并基于環(huán)氧化酶(Cyclooxygenase, COX)/前列腺素(Prostaglandin, PG)通路研究其可能機(jī)制。方法：采用Wistar大鼠結(jié)扎左冠狀動(dòng)脈前降支建立AMI模型,造模成功大鼠隨機(jī)分為模型組、雙抗組、PQS+雙抗組、PNS+雙抗組及PQS+PNS+雙抗組,同時(shí)設(shè)假手術(shù)組,每組各15只。灌胃14天后,麻醉并取材。HE、TTC染色并計(jì)算心梗(Myocardial infarction, MI)面積,比濁法檢測(cè)血小板聚集率,流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)CD62p陽(yáng)性表達(dá)率,放免法檢測(cè)血漿血栓素B2 (Thromboxane B2, TXB2, TXA2穩(wěn)定代謝產(chǎn)物)、血漿6-酮-前列腺素F1α (6-Keto-PGF1α, PGI2穩(wěn)定代謝產(chǎn)物)、血清組織型纖溶酶原激活物(Tissue plasminogen activator, t-PA)和血清纖溶酶原激活物抑制物1(Plasminogen activator inhibitor-1, PAI-1)水平,并計(jì)算TXB2/6-Keto-PGF1α比值。結(jié)果：(1)與假手術(shù)組比較,模型組大鼠MI面積、血小板聚集率、CD62p陽(yáng)性表達(dá)率、血漿TXB2含量、TXB2/6-Keto-PGFIα比值、血清PAI-1及D-二聚體含量升高(P0.05,P0.01),血清t-PA含量降低(P0.01)； (2)與模型組比較,雙抗組MI面積減小,血小板聚集率、CD62p陽(yáng)性表達(dá)率、血漿TXB2含量、血漿6-Keto-PGFIα含量、血清D-二聚體含量降低(P0.05, P0.01), TXB2/6-keto-PGF1α比值、血清t-PA及PAI-1含量變化不明顯(P0.05)；(3)與雙抗組比較,PQS+雙抗組MI面積、血小板聚集率及CD62p陽(yáng)性表達(dá)率有降低趨勢(shì)(P0.05),血漿6-Keto-PGFIα含量、血清t-PA含量升高(P0.05),血漿TXB2濃度、TXB2/6-keto-PGF1α比值、血清PAI-1及血清D-二聚體含量降低(P0.05)；PNS+雙抗組、PQS+PNS+雙抗組MI面積、血小板聚集率及CD62p活化率、血漿TXB2濃度、TXB2/6-keto-PGF1α比值、血清PAI-1含量降低(P0.05,P0.01),血漿6-Keto-PGFIα含量及血清t-PA含量升高(P0.05,P0.01); PNS+雙抗組血清D-二聚體含量變化不明顯,PQS+PNS+雙抗組D-二聚體含量降低(P0.05)；(4)與PQS+雙抗組比較,PQS+PNS+-雙抗組血小板聚集率、CD62p陽(yáng)性表達(dá)率、TXB2/6-keto-PGF1α比值降低(P0.05)；與PNS+雙抗組比較,PQS+PNS+雙抗組TXB2含量及TXB2/6-keto-PGF1α比值升高(P0.05)。結(jié)論：(1)PQS與PNS配伍聯(lián)合雙抗可進(jìn)一步降低大鼠MI面積,并增加抗血栓作用,機(jī)制可能與PQS與PNS增強(qiáng)阿司匹林對(duì)血小板COX-1/TXA2的抑制,改善TXA2/PGI2平衡、激活纖溶系統(tǒng)有關(guān)。 (2)PQS與PNS配伍聯(lián)合雙抗降低大鼠MI面積方面優(yōu)于PQS或PNS單獨(dú)聯(lián)合雙抗,抗血小板作用優(yōu)于PQS聯(lián)合雙抗。實(shí)驗(yàn)二目的：觀察PQS與PNS配伍聯(lián)合雙抗對(duì)AMI大鼠模型的胃黏膜損傷的保護(hù)作用,并基于COX/PG通路研究其可能機(jī)制。方法：采用Wistar大鼠結(jié)扎左冠狀動(dòng)脈前降支建立AMI模型,分組方法同實(shí)驗(yàn)一。灌胃14天后,麻醉并取材。掃描電鏡觀察大鼠胃黏膜超微結(jié)構(gòu)變化,放免法檢測(cè)血清胃動(dòng)素(Motilin, MIT)、胃泌素(Gastrin, GAS)和胃組織PGE2含量,免疫組化法檢測(cè)胃組織血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(Vascular endothelial growth factor, VEGF)、腫瘤壞死因子(Tumor necrosis factor, TNF-α)含量,Western blot法檢測(cè)胃組織COX-1和COX-2蛋白表達(dá)。結(jié)果：(1)與假手術(shù)組比較,模型組大鼠胃黏膜損傷不明顯,血清GAS和MTL含量下降(P0.05)；胃組織COX-2和TNF-α表達(dá)升高(P0.01)(2)與假手術(shù)組比較,雙抗組大鼠胃黏膜上皮、固有層不同程度損傷；血清GAS、MTL含量、胃組織PGE2、 COX-1、COX-2和VEGF表達(dá)下降(P0.05,P0.01),胃組織TNF-α表達(dá)升高(P0.01)；(3)與雙抗組比較,PQS+雙抗、PNS+雙抗及PQS+PNS-雙抗組,除PQS+雙抗組胃組織變化不明顯((P0.05),其余大鼠胃黏膜上皮、固有層損傷程度減輕；血清GAS、MTL含量、胃組織COX-1、COX-2、PGE2和VEGF表達(dá)升高(P0.05,P0.01),胃組織TNF-a表達(dá)降低(P0.05)；(4)與PQS+PNS+雙抗組比較,PQS+雙抗組胃組織COX-1表達(dá)降低(P0.05),PNS+雙抗組胃組織TNF-a表達(dá)升高(P0.05)。結(jié)論：(1)雙抗導(dǎo)致AMI模型大鼠胃黏膜損傷可能與降低血清GAS、MTL濃度和胃組織COX-1、COX-2、PGE2及VEGF表達(dá)及升高胃組織TNF-a表達(dá)相關(guān)；(2)PQS與PNS配伍能減輕雙抗所致的胃黏膜損傷,其機(jī)制可能與升高血清GAS、MTL含量和胃組織COX-1、COX-2、PGE2、VEGF表達(dá),抑制胃組織TNF-a表達(dá)有關(guān)；(3)PQS、PNS配伍雙抗在上調(diào)胃組織COX-1、COX-2、PGE2、VEGF表達(dá)和抑制TNF-α表達(dá)方面優(yōu)于PQS或PNS單獨(dú)聯(lián)合雙抗。實(shí)驗(yàn)三目的：基于PI3K/Akt/Racl與ROCK/RhoA通路的關(guān)系研究PQS與PNS配伍聯(lián)合雙抗對(duì)大鼠腦缺血再灌注(Ischemia/Reperfusion, I/R)模型腦微循環(huán)的影響。方法：采用Wistar大鼠線栓法制作大鼠中動(dòng)脈閉塞,2h后拔出線栓,制備大腦中動(dòng)脈I/R模型,術(shù)后第一天神經(jīng)功能缺損嚴(yán)重程度量表(mNSS)評(píng)分7-12分者納入實(shí)驗(yàn),分組灌藥方法同實(shí)驗(yàn)一。灌胃14天后,麻醉大鼠,顱骨開窗法觀察大鼠軟腦膜細(xì)動(dòng)、靜脈血管直徑、血管內(nèi)紅細(xì)胞及白細(xì)胞狀態(tài)。取大鼠大腦,TTC染色計(jì)算腦梗面積,Western Blot法檢測(cè)腦組織p-Akt/GAPDH、GTP-Rac1/Total-Rac1、GTP-RhoA/ Total-RhoA、ROCK/GAPDH及p 120-Catenin/VE-cadherin的表達(dá)。結(jié)果：(1)與假手術(shù)相比,腦膜微循環(huán)障礙,腦梗死面積、腦組織p 120-Catenin/VE-cadherin比值降低(P0.01),腦組織GTP-RhoA、ROCK及p-Akt表達(dá)升高(P0.01),腦組織GTP-Rac1表達(dá)差異不明顯(P0.05)；(2)與模型組比較,雙抗組軟腦膜微循環(huán)障礙減輕；腦梗死面積、GTP-RhoA、ROCK表達(dá)降低(P0.05、P0.01),腦組織p120-Catenin/VE-cadherin比值有升高趨勢(shì)(P0.05),P-Akt、GTP-Rac1表達(dá)差異不明顯(P0.05)；(3)與雙抗組比較,PQS+雙抗組、PNS+雙抗組、PQS+PNS+雙抗組,除PQS+雙抗組GTP-RhoA表達(dá)有降低趨勢(shì)外(P0.05),軟腦膜微循環(huán)障礙減輕,腦梗死面積、腦組織ROCK、GTP-RhoA表達(dá)降低(P0.05,P0.01),p120-Catenin /VE-cadherin比值、p-Akt、GTP-Rac1表達(dá)升高(P0.05,P0.01)。(4)與PQS+雙抗組比較,PQS+PNS+雙抗組腦組織p-Akt、GTP-Rac1表達(dá)升高(P0.05,P0.01),其余各指標(biāo)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)結(jié)論：(1)大鼠腦I/R后腦微循環(huán)障礙,部分腦組織壞死,腦組織p120-Catenin/ VE-cadherin比值降低,RhoA、ROCK表達(dá)顯著上升。(2)雙抗藥物可減輕大鼠腦I/R后腦微循環(huán)障礙及大腦壞死,并抑制RhoA/ROCK通路,但其下調(diào)RhoA表達(dá)與激活PI3K/Akt/Rac1通路無(wú)關(guān)。(3)PQS與PNS聯(lián)合雙抗進(jìn)一步改善腦I/R后腦微循環(huán)障礙,抑制腦組織壞死,與增加腦組織p 120-Catenin/VE-cadherin比值有關(guān),其機(jī)制可能與直接抑制RhoA/ROCK通路表達(dá),并通過(guò)激活PI3K/Akt/Rac1通路進(jìn)一步發(fā)揮抑制RhoA/ROCK通路表達(dá)作用有關(guān)。
【關(guān)鍵詞】：急性心肌梗死 雙抗 益氣活血 西洋參莖葉總皂苷 三七總皂苷 胃黏膜損傷
【學(xué)位授予單位】：北京中醫(yī)藥大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R54
【目錄】：

• 摘要5-9
• ABSTRACT9-14
• 英文縮略語(yǔ)14-15
• 第一部分 綜述部分 PQS與PNS治療心腦血管血栓性疾病的研究進(jìn)展15-23
• 1. PQS與PNS治療心腦血管血栓性疾病的相同機(jī)制15-17
• 2. PQS與PNS治療心腦血管血栓性疾病的不同機(jī)制17
• 3. 討論與展望17-19
• 參考文獻(xiàn)19-23
• 第二部分 經(jīng)驗(yàn)總結(jié) 史大卓教授應(yīng)用益氣活血法治療冠心病經(jīng)驗(yàn)總結(jié)23-26
• 1. 關(guān)于冠心病病因病機(jī)的認(rèn)識(shí)23
• 2. 關(guān)于冠心病的中醫(yī)治法23-25
• 參考文獻(xiàn)25-26
• 第三部分 臨床研究 益氣活血中藥配伍聯(lián)合雙抗治療氣虛血瘀型冠心病的臨床研究26-36
• 1. 資料26-28
• 2. 方法28-30
• 3. 結(jié)果30-35
• 4. 小結(jié)35
• 5. 討論35-36
• 第四部分 實(shí)驗(yàn)研究36-83
• 前言36-40
• 實(shí)驗(yàn)一 PQS和PNS配伍聯(lián)合雙抗對(duì)急性心肌梗死大鼠血小板活化和血栓形成的影響40-55
• 1. 材料40-41
• 2. 方法41-44
• 3. 結(jié)果44-52
• 4. 小結(jié)52
• 5 討論52-55
• 實(shí)驗(yàn)二 PQS和PNS配伍對(duì)雙抗致急性心肌梗死模型大鼠胃黏膜損傷的影響55-70
• 1. 材料55-57
• 2. 方法57-61
• 3. 結(jié)果61-67
• 4. 小結(jié)67
• 5. 討論67-70
• 實(shí)驗(yàn)三 PQS和PNS配伍聯(lián)合雙抗對(duì)腦缺血再灌注模型大鼠腦微循環(huán)的影響70-83
• 1. 材料70-71
• 2. 方法71-74
• 3. 結(jié)果74-80
• 4. 小結(jié)80
• 5. 討論80-83
• 結(jié)語(yǔ)83-84
• 參考文獻(xiàn)84-92
• 附錄92-98
• 致謝98-99
• 在學(xué)期間主要研究成果99-100
• 個(gè)人簡(jiǎn)歷100

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