【摘要】：研究背景:術(shù)后認知功能障礙(Postoperative cognitive dysfunction,POCD)為麻醉和手術(shù)后以記憶力下降為主的一系列并發(fā)癥。老年性POCD是阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)主要風險因素之一。動物實驗表明,動物麻醉后其認知功能受損且腦內(nèi)tau蛋白磷酸化水平明顯增加。而通過鼻腔滴入胰島素進行預(yù)防,可以有效改善這種認知功能障礙和減少tau蛋白過度磷酸化,但具體機制尚未闡明。目的:探究鼻腔滴入胰島素改善由麻醉引起的老年小鼠的認知功能障礙的具體機制。方法:本研究以C57BL/6老年小鼠(17?18月齡)作為研究對象,連續(xù)5天腹腔注射丙泊酚(160 mg/kg)以構(gòu)建POCD模型,于麻醉前一周開始鼻腔滴入胰島素(1.75 U),至麻醉結(jié)束為預(yù)防組,至麻醉后第15天為預(yù)防治療組。應(yīng)用新事物識別實驗以及條件恐懼實驗,檢測各組小鼠認知功能變化。采用免疫印跡技術(shù)檢測小鼠前額葉皮層和海馬中突觸相關(guān)蛋白syp、syt及PSD95、NR2A的水平;應(yīng)用免疫組織熒光技術(shù)檢測海馬齒狀回中微管相關(guān)蛋白的水平。應(yīng)用免疫印跡技術(shù)檢測老年小鼠前額葉皮層和海馬中tau蛋白磷酸化水平及tau蛋白磷酸化相關(guān)的激酶,糖原合成酶激酶-3β(GSK-3β)及其磷酸化(p-Ser9)的水平。應(yīng)用免疫印跡技術(shù),檢測老年小鼠前額葉皮層和海馬內(nèi)胰島素信號通路中相關(guān)蛋白的表達情況,包括胰島素受體(IRβ),胰島素受體底物-1(IRS-1),胰島素樣生長因子受體β-1(IGF-1Rβ),c-Jun N-末端激酶(JNK),磷脂酰肌醇-3(PI3K)的調(diào)節(jié)亞基(p85),磷脂酰肌醇-3依賴的蛋白激酶-1(PDK1),蛋白激酶B(AKT)及這些蛋白特定位點的磷酸化所代表的活性形式。為進一步探究胰島素改善麻醉所致的記憶障礙的機制,本研究使用尼氏染色檢測小鼠海馬各個腦區(qū)的神經(jīng)元數(shù)目。結(jié)果:1.鼻腔滴入胰島素可以預(yù)防麻醉引起的老年小鼠的認知功能障礙。2.鼻腔滴入胰島素可以挽救麻醉引起的老年小鼠突觸蛋白丟失和樹突損傷。3.鼻腔滴入胰島素可通過抑制GSK-3β活性降低麻醉誘導的老年小鼠的tau蛋白過度磷酸化。4.鼻腔滴入胰島素可以拮抗麻醉造成的老年小鼠PI3K/PDK1/AKT信號通路的下調(diào)。5.麻醉不會導致老年小鼠海馬神經(jīng)元的丟失。結(jié)論:胰島素可能通過上調(diào)PI3K/PDK1/AKT信號通路,增加GSK-3β在絲氨酸9位的磷酸化,從而抑制GSK-3β的活性,對抗麻醉誘導的老年小鼠tau蛋白過度磷酸化以及突觸蛋白的丟失,改善麻醉造成的認知功能障礙。
【學位授予單位】：華中科技大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2018
【分類號】：R749.16

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