【摘要】：背景隨著世界人口老齡化速度的加快,衰老相關(guān)的認(rèn)知功能減退以及阿爾茨海默病等神經(jīng)退行性疾病已成為突出的公共衛(wèi)生問題。然而,目前這些疾病尚無有效的治療手段。因此,探尋衰老相關(guān)疾病的發(fā)生機(jī)制及潛在病因尤為重要。大量的證據(jù)表明腦發(fā)育期暴露環(huán)境內(nèi)分泌干擾物與衰老相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生密切相關(guān)。雙酚A(bisphenol-A,BPA)是一種最具代表性的環(huán)境內(nèi)分泌干擾物,是目前世界上生產(chǎn)量最高的化學(xué)原料之一。眾多的動(dòng)物研究結(jié)果表明圍生期暴露BPA可以擾亂腦發(fā)育發(fā)生,影響海馬突觸可塑性,從而損害子代的認(rèn)知功能。近年來,更多的研究開始關(guān)注青春期BPA暴露對(duì)機(jī)體的毒害效應(yīng),青春期被認(rèn)為是出生后腦發(fā)育的最關(guān)鍵時(shí)期,研究發(fā)現(xiàn)青春期BPA暴露會(huì)造成青春期和成年期大鼠的認(rèn)知功能下降,但是其對(duì)老年期認(rèn)知功能的影響如何未見報(bào)道。因此,探討青春期BPA暴露對(duì)衰老相關(guān)認(rèn)知功能及病理生理改變的影響,將有助于加深對(duì)腦衰老機(jī)制的了解,并為尋找有效防治神經(jīng)退行性疾病的方法提供依據(jù)。目的探討青春期BPA暴露對(duì)CD-1小鼠衰老相關(guān)認(rèn)知功能及病理生理改變的影響,并初步探索所涉及的表觀遺傳修飾機(jī)制。方法(1)3周齡CD-1雌鼠和雄鼠適應(yīng)性喂養(yǎng)一周后隨機(jī)分為老年對(duì)照組、高劑量BPA組和低劑量BPA組,每組小鼠均為雌雄各8只。低劑量和高劑量BPA組小鼠于青春期(即出生后29-56天)連續(xù)4周內(nèi)每天經(jīng)自然飲水過程分別給予濃度為1 mg/L和100 mg/L BPA。當(dāng)小鼠達(dá)到老年期(18月齡),開始進(jìn)行一系列行為學(xué)實(shí)驗(yàn),其中有運(yùn)動(dòng)障礙、脫毛、體表可見腫瘤的小鼠排除在外,最終小鼠的數(shù)量為11只老年對(duì)照組(6雄,5雌),14只低劑量BPA組(7雄,7雌),13只高劑量BPA組(7雄,6雌)。另外,為了研究年齡效應(yīng),引入12只6月齡小鼠(6雄,6雌)作為青年對(duì)照組。行為學(xué)檢測主要包括:感覺平衡運(yùn)動(dòng)能力(平衡木);焦慮行為和自發(fā)探索活動(dòng)(曠場實(shí)驗(yàn)和黑白巷);空間學(xué)習(xí)記憶能力(物體位置再認(rèn)和六臂輻射狀水迷宮);(2)完成行為學(xué)15天后麻醉小鼠,迅速移除眼球取血,處死后分離海馬,制作蠟塊,采用酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)檢測血清性激素[雌二醇(僅雌鼠)、睪酮(僅雄鼠)]和甲狀腺激素[游離型三碘甲狀腺原氨酸(free triidiohtyronine,FT3)和游離型甲狀腺素(free thyroxine,FT4)]水平;采用免疫組織化學(xué)法檢測海馬不同亞區(qū)(齒狀回、CA1和CA3區(qū))星形膠質(zhì)細(xì)胞活化標(biāo)志物膠質(zhì)酸性纖維蛋白(glial fibrillary acidic protein,GFAP)和突觸活性帶蛋白[synaptotagmin-1(Syt-1)和syntaxin-1]含量改變情況;(3)采用免疫組織化學(xué)法檢測各組小鼠海馬齒狀回、CA1和CA3亞區(qū)總組蛋白H3和H4、組蛋白H3K9和H4K8乙�；�(H3K9ac,H4K8ac)、組蛋白H3K9三甲基化(H3K9me3)、組蛋白H3S10磷酸化(H3S10phos)水平改變情況。結(jié)果(1)CD-1小鼠呈衰老相關(guān)性感覺平衡運(yùn)動(dòng)能力下降、焦慮性增加以及空間認(rèn)知能力減退。青春期BPA暴露加速衰老相關(guān)性焦慮水平增加以及空間認(rèn)知能力減退,100 mg/L BPA較1 mg/L BPA影響更為顯著。(2)CD-1小鼠呈衰老相關(guān)性血性激素、血甲狀腺激素和海馬syntaxin-1水平下降以及海馬Syt-1和GFAP水平升高。青春期BPA暴露加速了衰老相關(guān)性血FT4和海馬syntaxin-1水平下降以及海馬Syt-1和GFAP水平升高,100 mg/L BPA較1 mg/LBPA影響更為顯著。血清FT4以及海馬Syt-1和syntaxin-1水平與認(rèn)知功能有顯著相關(guān)。(3)CD-1小鼠呈衰老相關(guān)性海馬H3K9ac、H4K8ac和H3S10phos水平降低以及H3K9me3水平升高。青春期BPA暴露加速了海馬這種衰老相關(guān)性改變,100 mg/L BPA較1 mg/L BPA影響更顯著。海馬H3K9ac、H4K8ac和H3K9me3水平與認(rèn)知功能有顯著相關(guān)性。結(jié)論青春期BPA暴露加速了CD-1小鼠衰老相關(guān)認(rèn)知功能和病理生理改變,表觀遺傳學(xué)修飾機(jī)制可能參與了認(rèn)知衰老的加速過程。
【圖文】：

樣期和選擇期三個(gè)階段。在熟悉期，連續(xù) 3 天把小鼠放在空盒子內(nèi)自由探索，每天 1 次，每次 5 min。在采樣期 (sample phase)，實(shí)驗(yàn)前先讓小鼠自由探索空裝置 1min，之后取出小鼠。兩個(gè)相同的物體（塑料圓柱體，高 4 cm, 直徑 4.5 cm）放在裝置遠(yuǎn)端兩拐角，再次放入小鼠探索 5 min，記錄小鼠探索每個(gè)物體的時(shí)間。在選擇期 (choice phases)，分別于采樣期后間隔 10 min 和 24 h 進(jìn)行兩個(gè)延遲實(shí)驗(yàn)。10-min 延遲期和 24-h 延遲期分別用于檢測短時(shí)記憶和長時(shí)記憶。10-min 延遲實(shí)驗(yàn)時(shí)將兩物體中的一個(gè)放在裝置中央，另一個(gè)物體位置不變；24-h 延遲實(shí)驗(yàn)將裝置中央的物體移至另一物體的對(duì)角線的拐角處，另一個(gè)物體位置不變。探索定義為小鼠鼻子直接對(duì)著物體距離小于 1 cm 和/或直接用鼻子接觸。通過視頻軟件（XNote Stopwatch 1.39）記錄實(shí)驗(yàn)期小鼠第一分鐘內(nèi)探索兩個(gè)物體的總時(shí)間（Tt）和探索新位置物體的時(shí)間（Tn）。新位置優(yōu)先指數(shù)（preferential index，，PI）定義為Tn/Tt × 100%。

圖2-3. A 和 B 分別代表各組 CD-1 小鼠在 10-min 和 24-h 延遲相第一分鐘內(nèi)探索兩個(gè)物體的總時(shí)間（Tt）和新位置優(yōu)先指數(shù)（PI）。單樣本 t 檢驗(yàn)分析顯示，青年對(duì)照小鼠和老年對(duì)照小鼠 PI 值高于 50 % (Ps < 0.05)，表明小鼠對(duì)新位置的物體較未改變位置的物體有更多的探索偏愛，而兩個(gè) BPA 處理組的 PI 值與 50 %無明顯差異 (Ps > 0.05)。在 10-min 延遲相，雙因素方差分析發(fā)現(xiàn)，組別對(duì)小鼠 Tt [F(3,42)= 5.815, P =0.002] 和 PI [F(3,42)= 6.410, P = 0.001] 有顯著影響。多重比較分析顯示，老年對(duì)照組小鼠 Tt（P = 0.017）和 PI（P = 0.031）均明顯低于青年對(duì)照小鼠，而老年對(duì)照組分別與兩個(gè)老年 BPA 處理組的 Tt 和 PI 相接近 (Ps > 0.05)。兩個(gè)劑量的 BPA 組小鼠之間成績無顯著差異 (Ps > 0.05)。性別和分組×性別的交互作用對(duì) Tt [F(1,42)= 0.685, P = 0.413; F(3,42)= 0.321, P = 0.810] 和 PI [F(1,42)= 0.176, P = 0.677; F(3,42)=0.489, P = 0.692] 均無顯著影響。在24-h延遲相，雙因素方差分析發(fā)現(xiàn)，組別對(duì)小鼠PI [F(3,42)= 16.103, P < 0.001]有顯著影響，而對(duì) Tt [F(3,42)= 1.906, P = 0.143] 無顯著影響。多重比較分析顯示
【學(xué)位授予單位】：安徽醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R749

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本文編號(hào)：2535352