【摘要】：目的： 探討先兆流產(chǎn)陰道出血的發(fā)病機(jī)理,分析凝血功能、血液黏度、血清激素水平和子宮動(dòng)脈血流指數(shù)對(duì)先兆流產(chǎn)陰道出血的影響及用藥前后的對(duì)比觀察,探討滋腎育胎丸對(duì)陰道出血癥狀的止血作用和對(duì)先兆流產(chǎn)患者的安胎作用。并通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)建立大鼠先兆流產(chǎn)陰道出血模型,以滋腎育胎丸為研究對(duì)象,以大鼠一般情況、血清E2和P水平、凝血功能、血液流變學(xué)、在體子宮收縮實(shí)驗(yàn)等為評(píng)價(jià)追蹤指標(biāo),對(duì)滋腎育胎丸進(jìn)行初次拆方研究,再通過藥效驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)尋找止血安胎有效藥物,初步形成制作大鼠先兆流產(chǎn)陰道出血模型標(biāo)準(zhǔn)流程,為滋腎育胎丸藥效學(xué)的研究奠定基礎(chǔ)。方法： 1.臨床研究(滋腎育胎丸治療早孕先兆流產(chǎn)的臨床研究)：以符合納入及排除標(biāo)準(zhǔn)的先兆流產(chǎn)患者共60例為研究對(duì)象,按就診隨機(jī)數(shù)字表法分為中藥治療組和西藥對(duì)照組,每組各30例。治療期間,初診和定期復(fù)診時(shí)由研究人員填寫患者臨床觀察表,并隨訪患者情況。中藥治療組予滋腎育胎丸,西藥對(duì)照組予地屈孕酮片,均治療1療程并對(duì)所有病人進(jìn)行中醫(yī)證候積分,探討滋腎育胎丸對(duì)腎虛型先兆流產(chǎn)的臨床療效、對(duì)血清HCG、P、E2水平的影響、對(duì)凝血功能、血液流變學(xué)的影響、評(píng)定動(dòng)態(tài)監(jiān)測同期血清HCG、P、E2水平、凝血指標(biāo)、血液流變學(xué)指標(biāo)和B超觀察子宮動(dòng)脈血流阻力指數(shù)(RI)、搏動(dòng)指數(shù)(PI)在觀察先兆流產(chǎn)治療效果中的作用。 2.實(shí)驗(yàn)研究(先兆流產(chǎn)大鼠模型的建立與中藥干預(yù)的實(shí)驗(yàn)研究)：以70只孕鼠隨機(jī)分為正常對(duì)照組、模型對(duì)照組、陽性對(duì)照組、滋腎育胎丸組(A組)、膠鹿艾組(B組)、全方去膠鹿艾組(C組)、阿膠組(D組)共7組。從妊娠第1天開始每天上午9時(shí)灌胃,正常組和模型組灌服生理鹽水,陽性組灌服地屈孕酮水溶液,其余各組灌服相應(yīng)的中藥。在妊娠第10天除正常對(duì)照組外,各組動(dòng)物于末次灌胃6小時(shí)后分別加灌米非司酮溶液(RU486)3.75mg/kg,以造成先兆流產(chǎn)陰道出血模型,同時(shí)陰道內(nèi)置入100mg自置棉栓。24h后各組大鼠取出陰道棉栓稱重密封保存待測陰道出血量,5%戊巴比妥麻醉后摘眼球法采血,1.5ml全血分離血清檢測E2、P含量和TXB2、6-k-PGFlα含量,6ml全血分裝抗凝管檢測凝血功能、血液流變學(xué)。取血后立刻開腹暴露子宮,行在體子宮收縮實(shí)驗(yàn),測試40分鐘,記錄曲線圖。留取子宮稱重后計(jì)算子宮腔內(nèi)胚胎個(gè)數(shù)和觀察宮腔積血情況,標(biāo)本用福爾馬林浸泡保存。結(jié)果： 1.臨床研究 1.1治療前后患者的綜合臨床療效和中醫(yī)證候積分對(duì)比顯示：治療組綜合臨床療效愈顯率為56.67%,總有效率為100%,與對(duì)照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)；治療組中醫(yī)證候療效愈顯率為56.67%,總有效率為100%,與對(duì)照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。治療后,兩組中醫(yī)證候積分均較治療前降低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.01),組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。 1.2治療前后患者各項(xiàng)觀測指標(biāo)對(duì)比顯示：滋腎育胎丸和地屈孕酮片可使患者血清β-HCG、P、E2水平提高,兩組組內(nèi)比較差異均有均統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.01),組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)；滋腎育胎丸和地屈孕酮片均可以降低全血黏度,改善早期高凝狀態(tài),兩組全血黏度高切值組內(nèi)比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.01),組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)；滋腎育胎丸和地屈孕酮片均可以延長PT時(shí)間,減少Fbg和D-2聚體數(shù)量,改善高凝狀態(tài)和血栓前狀態(tài),兩組PT、Fbg、D-2聚體值組內(nèi)比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05),組間比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)；滋腎育胎丸和地屈孕酮片均可以減小子宮動(dòng)脈血流阻力指數(shù)(RI)和搏動(dòng)指數(shù)(PI),改善子宮胎盤灌注狀態(tài),兩組PI、RI值組內(nèi)比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05),組間比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。 2.實(shí)驗(yàn)研究 2.1孕鼠一般狀態(tài)良好、毛色光滑、反應(yīng)靈活、體重呈穩(wěn)步增長、食欲量好、大便正常。給藥期間無不良反應(yīng)。解剖后肉眼見正常組子宮為光潔粉紅色,呈結(jié)節(jié)狀膨大,發(fā)育良好,胚胎之間界限清晰,周圍血供豐富,胚胎完好；見模型組孕鼠子宮腔內(nèi)不同程度瘀血,可見膨大結(jié)節(jié),發(fā)育尚可,胚胎數(shù)目無明顯減少或缺失,胚胎之間界限較明顯,胚胎完好；其余6組小鼠子宮內(nèi)可見膨大的結(jié)節(jié),各組胚胎數(shù)目無明顯差異；B組、C組、D組胚胎有明顯瘀血痕跡；陽性組和A組孕鼠子宮有瘀血例數(shù)較模型組明顯減少。 2.2陰道出血量：模型組大鼠的陰道出血量與正常組比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.01)；陽性組和B組大鼠的陰道出血量與模型組比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.01)；A組和D組大鼠的陰道出血量與模型組比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)；A組、B組、C組和D組大鼠的陰道出血量與陽性組比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)；A組大鼠的陰道出血量與B組、C組和D組比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。 2.3E2、P水平：模型組大鼠的血清E2水平與正常組比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.01)；A組和B組大鼠的血清E2水平與模型組比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)；陽性組、C組和D組大鼠的血清E2水平與模型組比較,差異雖無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05),但是其E2水平都明顯高于模型組E2水平值。模型組大鼠的血清P水平與正常組比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.01)；陽性組大鼠的血清P水平與模型組比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.01)；A組和B組大鼠的血清P水平與模型組比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)；C組大鼠血清水平與模型組比較,雖差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05),但明顯高于模型組；A組、B組大鼠的血清P水平與陽性組比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)；C組和D組大鼠的血清P水平與陽性組比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。 2.4TXB2、6-K-PGF1α、TXB2/6-K-PGF1α比值水平：模型組大鼠的血清TXB2水平與正常組比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)；陽性組、A組、B組、C組和D組大鼠的血清TXB2水平與正常組比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)；陽性組、A組和C組大鼠的血清TXB2水平與模型組比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)；B組和D組大鼠的血清TXB2水平與模型組比較,雖差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05),但B組明顯低于模型組；A組、B組大鼠的血清TXB2水平與陽性組比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)；C組和D組大鼠的血清TXB2水平與陽性組比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。模型組大鼠的血清6-K-PGFl α水平與正常組比較,雖差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05),但模型組明顯低于正常組；陽性組、A組、B組、C組和D組大鼠的血清6-K-PGF1α水平與模型組比較,雖差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05),但除B組和C組外,余組都高于模型組,其中D組接近正常組水平。模型組大鼠的TXB2/6-K-PGFl α比值水平與正常組比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.01)；陽性組、A組、B組、C組和D組大鼠的TXB2/6-K-PGF1α比值水平與模型組比較,雖差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05),但除D組外,余組都低于模型組,陽性組和A組明顯低于模型組。 2.5PT、APTT、Fbg值：模型組大鼠的PT值與正常組比較,雖差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05),但略低于正常組；A組大鼠的PT值與模型組比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.01)；陽性組、B組、C組和D組大鼠的PT值與模型組比較,雖差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05),但都高于模型組。模型組大鼠的APTT值與正常組比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.01)；陽性組和A組大鼠的APTT值與模型組比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.01)；B組、C組和D組大鼠的APTT值與模型組比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。模型組大鼠的Fbg值與正常組比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.01)；陽性組和A組大鼠的Fbg值與模型組比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.01)；B組、C組和D組大鼠的Fbg值與模型組比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。 2.6血液流變學(xué)和HCT值：模型組大鼠的HCT、血漿黏度、全血黏度高切值與正常組比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)；陽性組、A組、B組和D組大鼠的HCT、血漿黏度、全血黏度高切值與模型組比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)；C組大鼠的血漿黏度與模型組比較,差異有顯著性(P0.05)。模型組大鼠的血黏度中切值與正常組比較,差異雖無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05),但明顯高于正常組；A組大鼠的血黏度中切值與模型組比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.01)；陽性組、B組、C組和D組大鼠的血黏度中切值與模型組比較,雖差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05),但都略低于模型組。模型組大鼠的血黏度低切值與正常組比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.01)；陽性組和A組大鼠的血黏度低切值與模型組比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)；B組、C組和D組大鼠的血黏度低切值與模型組比較,雖差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05),但都低于模型組。 2.7宮縮頻率和宮縮力度值：模型組大鼠的宮縮頻率與正常組比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.01)；陽性組大鼠的宮縮頻率與模型組比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.01)；A組和C組大鼠的宮縮頻率與模型組比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)；B組和D組大鼠的宮縮頻率與模型組比較,雖差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05),但都略低于模型組。模型組大鼠的宮縮力度與正常組比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.01)；陽性組和A組大鼠的宮縮力度與模型組比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.01)；B組和C組大鼠的宮縮力度與模型組比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)；D組大鼠的宮縮力度與模型組比較,雖差異有顯著性(P0.05),但略低于模型組。結(jié)論： 1.臨床研究中,滋腎育胎丸對(duì)于改善腎虛型先兆流產(chǎn)患者腎虛癥狀,使血清β-HCG、P、E2水平升高,降低全血黏度,延長PT時(shí)間,減少Fbg和D-2聚體數(shù)量,減小子宮動(dòng)脈血流阻力方面,與地屈孕酮片療效相當(dāng)；PT、Fbg和D-2聚體的動(dòng)態(tài)監(jiān)測,超聲多普勒監(jiān)測子宮螺旋動(dòng)脈血流阻力指數(shù)(RI)、搏動(dòng)指數(shù)(PI),可作為先兆流產(chǎn)療效評(píng)價(jià)及預(yù)后判斷的指標(biāo)。 2.實(shí)驗(yàn)研究中,成功建立米非司酮誘導(dǎo)的大鼠先兆流產(chǎn)陰道出血模型,較好模擬了臨床先兆流產(chǎn)陰道出血狀態(tài)。本研究在總結(jié)羅頌平教授創(chuàng)立的腎虛-黃體抑制(病證結(jié)合)流產(chǎn)模型的基礎(chǔ)上,初步制定出大鼠先兆流產(chǎn)陰道出血模型的SOP。 3.先兆流產(chǎn)模型大鼠具備P、E2水平低下,PT、APTT縮短,Fbg增加,全血黏度升高,TXB2水平升高,TXB2/6-K-PGF1α比值升高,宮縮頻率和力度增加等一系列特征,與臨床表現(xiàn)基本一致。提示先兆流產(chǎn)與黃體功能不足、血液高黏高凝狀態(tài)、子宮收縮異常等因素相關(guān),為診治先兆流產(chǎn)提供了多角度多視野的參考指標(biāo)。 4.以滋腎育胎丸全方組對(duì)大鼠先兆流產(chǎn)模型進(jìn)行干預(yù),提示其防治先兆流產(chǎn)的止血安胎療效與西藥地屈孕酮比較差異無顯著性。其作用機(jī)理,一方面可增加E2、P含量,抑制不規(guī)則宮縮,降低不自主宮縮的頻率和力度,使子宮肌纖維松弛,改善胎盤灌注,改善子宮動(dòng)脈血流,改善子宮缺血缺氧狀態(tài)；另一方面通過降低TXB2、升高6-Keto-PGF1α的含量來糾正體內(nèi)二者的失衡,使子宮胎盤血液循環(huán)得以改善,抑制血栓產(chǎn)生,改善子宮高凝狀態(tài)和血栓前狀態(tài),令妊娠得以繼續(xù)；并降低血液黏度,延長凝血時(shí)間,減少體內(nèi)Fbg含量,進(jìn)一步改善全身血液高黏高凝狀態(tài)。從而起到多途徑防治先兆流產(chǎn)的目的。 5.在止血方面,膠鹿艾組明顯優(yōu)于滋腎育胎丸全方組和去膠鹿艾組；阿膠組止血作用雖稍遜于膠鹿艾組,但明顯優(yōu)于去膠鹿艾組。說明滋腎育胎丸止血功效主要通過鹿角霜、艾葉、阿膠實(shí)現(xiàn)。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：廣州中醫(yī)藥大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類號(hào)】：R271.9

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：2401909