【摘要】：第一部分大鼠慢性血栓栓塞性肺動(dòng)脈高壓模型的建立與病理生理學(xué)評(píng)估目的：慢性血栓栓塞性肺動(dòng)脈高壓(chronic thromboembolic pulmonary hypertension, CTEPH)是急性肺動(dòng)脈栓塞(acute pulmonary embolism, APE)后的一個(gè)遠(yuǎn)期并發(fā)癥,主要表現(xiàn)為進(jìn)展性肺動(dòng)脈高壓和右心衰竭�，F(xiàn)階段,APE的病人除了抗凝及溶栓治療,尚無有效的藥物方案來預(yù)防CETPH的發(fā)生。因此,如何在APE后對(duì)其進(jìn)行積極干預(yù),減緩甚至扭轉(zhuǎn)CTEPH疾病發(fā)展進(jìn)程將具有極其重要的意義。我們擬建立一個(gè)制作簡(jiǎn)單、可重復(fù)性高的大鼠CTEPH的模型,模擬出人CTEPH關(guān)鍵的功能和組織學(xué)特征,為CTEPH治療方法的研發(fā)提供一個(gè)有效的工具。方法：健康雄性SD大鼠25只,10周齡,體重200-230g,禁食12小時(shí)后予以全身麻醉。9只大鼠用于急性期肺動(dòng)脈壓力變化監(jiān)測(cè)：右側(cè)頸靜脈置入右心室測(cè)壓導(dǎo)管,持續(xù)監(jiān)測(cè)右心室收縮壓力(RVSP),經(jīng)左側(cè)股靜脈注入PVA顆粒懸液(粒徑90-180μm,平均100μm,總量45顆/g體重),記錄PVA顆粒注入后10分鐘右心室收縮壓改變。另外16只大鼠分為肺栓塞組(PE,n=8)及假手術(shù)組(CON,n=8):PE組經(jīng)左側(cè)股靜脈注入PVA懸液(總量45顆/g體重),對(duì)照組注入等量液體。模型建立后第7天,右心測(cè)壓導(dǎo)管測(cè)RVSP,動(dòng)脈有創(chuàng)血壓測(cè)體循環(huán)壓力。抽取動(dòng)脈血行BNP、AngⅡ檢測(cè)。留取心、肺標(biāo)本用于組織學(xué)檢測(cè)。結(jié)果：肺動(dòng)脈栓塞急性期：大鼠]RVSP由栓塞前基礎(chǔ)壓力值28.87±5.32mmHg升高至56.28±12.29mmHg,并能穩(wěn)定維持。APE后體循環(huán)收縮壓為118.16±12.28mmHg,與對(duì)照組相比無明顯變化。肺動(dòng)脈栓塞后一周：PE組RVSP為46.73±6.20mmHg,CON組RVSP為27.67±4.80mmHg, P0.05,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。PE組體循環(huán)收縮壓(sBP)為115.02±21.47mmHg,CON組sBP為116.04±13.13mmHg,P0.05,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。PE組BNP為2.42±0.18ng/ml,CON組BNP為1.33±0.22ng/ml, P0.05,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。PE組AngⅡ?yàn)?8.12±5.25pg/ml,CON組Ang II為25.44±2.88ng/ml,P0.05,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。HE染色顯示PE組肺動(dòng)脈內(nèi)彈力板巧曲變形,管壁明顯增厚,部分小動(dòng)脈閉塞,血管周圍災(zāi)癥細(xì)胞浸潤(rùn)。肺小動(dòng)脈定量分析顯示,肺小動(dòng)脈管壁厚度達(dá)到血管直徑的77.0%。PE組RV/(LV+septum)為0.32±0.02,CON組RV/(LV+septum)為0.28 ±0.02mmHg,P0.05,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。HE染色顯示PE組右心室壁明顯增厚,心肌細(xì)胞增生肥大,排列紊亂,心外膜下小動(dòng)脈壁輕度增厚,并可見團(tuán)簇樣出現(xiàn)的新生血管。結(jié)論：本項(xiàng)實(shí)驗(yàn)研究成功建立了大鼠CTEPH模型,符合臨床CTEPH的多項(xiàng)特征,不僅可用于CTEPH發(fā)病機(jī)理的研究,而且能用來評(píng)估各種治療方案對(duì)CTEPH的干預(yù)作用。第二部分厄貝沙坦在預(yù)防大鼠慢性血栓性肺動(dòng)脈高壓形成中的作用機(jī)制研究目的：慢性血栓栓塞性肺動(dòng)脈高壓(chronic thromboembolic pulmonary hypertension, CTEPH)是急性肺栓塞(acute pulmonary embolism, APE)后的一個(gè)遠(yuǎn)期并發(fā)癥,發(fā)病機(jī)制主要包括肺血栓對(duì)肺動(dòng)脈的機(jī)械性阻斷,以及未栓塞部位的肺小動(dòng)脈血管壁重塑。多項(xiàng)研究提示腎素-血管緊張素系統(tǒng)(renin-ANG system, RAS)參與了APE后CTEPH的發(fā)病過程。因此,本研究擬應(yīng)用前期成功建立的大鼠CTEPH模型,首先對(duì)厄貝沙坦是否能改善APE后CTEPH的發(fā)生做初步的觀察研究。然后,進(jìn)一步探討厄貝沙坦是否能通過增強(qiáng)ACE2/Ang-(1-7)/Mas軸的活性在緩解CTEPH的發(fā)生過程中發(fā)揮相應(yīng)的作用。方法：健康雄性SD大鼠40只,10周齡,體重200-230g,禁食12小時(shí)后予以全身麻醉。40只大鼠分為假手術(shù)組(CON,n=8)、假手術(shù)+厄貝沙坦組(IR,n=8)、肺栓塞組(PE,n=8)、肺栓塞+厄貝沙坦組(PE+IR, n=8)和肺栓塞+厄貝沙坦+A779組(A779為Mas受體拮抗劑,n=8)：PE組、PE+IR組和A779組經(jīng)左側(cè)股靜脈注入PVA懸液(總量45顆/g體重)；CON組、IR組注入等量液體。模型建立后第7天,右心測(cè)壓導(dǎo)管測(cè)RVSP,動(dòng)脈有創(chuàng)血壓測(cè)體循環(huán)壓力。抽取動(dòng)脈血行BNP/Ang II檢測(cè)。留取心、肺標(biāo)本用于分子生物學(xué)及組織學(xué)檢測(cè)。結(jié)果：建模后一周：1、RVSP在CON組、IR組、PE組、PE+IR組和A779組分別為：27.67±4.80mmHg.25.93±5.21mmHg、48.89±4.05mmHg、35.68±4.43mmHg和38.28±6.12mmHg。CON組vs. PE組,P0.05;PE組vs.PE+IR組,P0.05;PE+IR組vs.A779組,P0.05。2、BNP在CON組、IR組、PE組、PE+IR組和A779組分別為：1.33±0.23ng/ml、1.19±0.24ng/ml、2.42±0.18ng/ml、1.51±0.19ng/ml和2.01±0.32ng/ml。CON組vs. PE組,P0.05;PE組vs.PE+IR組,P0.05; PE+IR組vs.A779組,P0.05。3, Ang II在CON組、IR組、PE組、PE+IR組和A779組分別為：25.45±2.88pg/ml、25.91±3.24pg/ml、33.75±6.30pg/ml、30.46±4.25pg/ml和33.47±4.26pg/ml。CON組vs. PE組,P0.05;PE組vs.PE+IR組,P0.05；PE+IR組vs.A779組,P0.05。4、PE組肺組織ACE2水平為對(duì)照組的50.59%(CON組vs.PE組,n=8,P0.05)；給予厄貝沙坦口服干預(yù)(PE+IR組),ACE2蛋白水平升高到PE組的1.60倍(PE+IR組vs.PE組,n=8,P0.05)；當(dāng)APE后給予厄貝沙坦坦口服的同時(shí),腹腔微量泵給予Mas受體拮抗劑A779后,ACE2蛋白的表達(dá)則又降為(PE+IR)組的78.26%(A779組vs.PE+IR組,n=8,P0.05)。5、免疫組化顯示PE組非栓塞區(qū)肺組織ACE2表達(dá)較CON相比降低,栓塞區(qū)肺組織較非栓塞區(qū)ACE2表達(dá)高,與CON組相比大致相仿。6、肺小動(dòng)脈定量分析顯示CON組、PE組、(PE+IR)組、IR組和A779組肺小動(dòng)脈管壁厚度占血管外徑的比例分別為24.35%、76.97%、45.78%、23.37%和61.97%。7、右心室/(左心室+室間隔)重量比顯示CON組、PE組、(PE+IR)組、IR組和A779組分別為27%、28%、32%、29%和31%。CON組vs.PE組,P0.05；PE組vs. PE+IR組,P0.05;PE+IR組vs.A779組,P0.05結(jié)論：厄貝沙坦干預(yù)能減輕CTEPH形成過程中的肺血管重構(gòu)及右心室肥厚,其中厄貝沙坦直接與AT1受體結(jié)合以及其對(duì)ACE2/Ang-(11-7)/Mas軸的增強(qiáng)效應(yīng)可能在其中發(fā)揮了重要作用。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：南京醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R544.1

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本文編號(hào)：2299329