本文選題：代謝綜合征 + 匹格列酮��； 參考：《河北醫(yī)科大學(xué)》2015年博士論文

【摘要】：前列腺增生癥是老年男性常見(jiàn)病和多發(fā)病,70歲以上男性的發(fā)病率可高達(dá)80%。代謝綜合征是一組心血管疾病的危險(xiǎn)因素,包括胰島素抵抗/高胰島素血癥,內(nèi)臟性肥胖,脂類代謝異常,高血壓,內(nèi)皮功能異常,全身性炎癥等。胰島素抵抗指的是機(jī)體對(duì)胰島素敏感組織對(duì)胰島素的反應(yīng)性降低,胰腺β細(xì)胞代償性地分泌更多的胰島素。它與肥胖和高脂飲食密切相關(guān),是代謝綜合征的核心環(huán)節(jié),是Ⅱ型糖尿病、肥胖及原發(fā)性高血壓等疾病的共同發(fā)病基礎(chǔ)。流行病學(xué)研究表明,代謝綜合征人群中前列腺增生癥的發(fā)病率增高,但這一學(xué)說(shuō)目前尚未取得一致意見(jiàn)。匹格列酮是一種胰島素增敏劑,用于治療Ⅱ型糖尿病。動(dòng)物模型研究發(fā)現(xiàn)高胰島素血癥導(dǎo)致前列腺細(xì)胞增殖,匹格列酮可反饋性降低血漿胰島素分泌水平,通過(guò)過(guò)氧化物酶體增生物激活受體γ(PPARγ)信號(hào)途徑起作用,從而改善前列腺增生。白藜蘆醇是一種自然多酚,存在于多種植物中,具有抗炎、抗腫瘤和抗氧化劑特性,可對(duì)抗高熱量飲食喂養(yǎng)的動(dòng)物肥胖和胰島素抵抗,但白藜蘆醇對(duì)于代謝綜合征引起的前列腺增生是否有作用,目前還未見(jiàn)報(bào)道。本課題選用wistar大鼠,建立大鼠代謝綜合征模型,觀察代謝綜合征對(duì)前列腺的影響,了解高胰島素血癥和中心性肥胖能否導(dǎo)致前列腺增生癥;并觀察應(yīng)用白藜蘆醇干預(yù),能否改善高脂飲食誘導(dǎo)的前列腺增生,同時(shí)與匹格列酮相比較,探討其是否通過(guò)改善高胰島素血癥而改善前列腺增生,及其是否參與PPARγ途徑,以及通過(guò)PPARγ下游何種信號(hào)通路起作用,從而探討代謝綜合征誘發(fā)前列腺增生癥的機(jī)制及白藜蘆醇治療效果。第一部分代謝綜合征模型建立采用健康雄性SPF級(jí)wistar大鼠,以60%高脂飲食喂養(yǎng),建立代謝綜合征模型,為進(jìn)一步研究代謝綜合征導(dǎo)致前列腺增生及白藜蘆醇對(duì)前列腺增生的影響奠定基礎(chǔ)。是否出現(xiàn)胰島素抵抗這一代謝綜合征核心要素為造模成功的標(biāo)志。方法:健康雄性SPF級(jí)wistar大鼠20只,適應(yīng)性喂養(yǎng)1周后隨機(jī)分作兩組:高脂喂養(yǎng)組(n=15)應(yīng)用60%純化型高脂飼料喂養(yǎng),正常喂養(yǎng)組(n=5)應(yīng)用與60%純化型高脂飼料匹配的對(duì)照飼料喂養(yǎng),持續(xù)9周。第9周末,測(cè)定兩組動(dòng)物空腹血脂水平、胰島素水平及血糖濃度。穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗評(píng)估法(HOMA-IR)用于評(píng)價(jià)個(gè)體的胰島素抵抗水平。HOMA-IR=空腹血糖(FPG,mmol/L)×空腹胰島素(FINS,u IU/ml)/22.5。所有數(shù)值均用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(`x±SD)表示,兩組間比較采用t檢驗(yàn)。結(jié)果:1體重高脂喂養(yǎng)組與正常喂養(yǎng)組大鼠體重(g)分別為313.73±25.04、298±27.72,兩組之間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05)。2生化指標(biāo)2.1血脂水平高脂喂養(yǎng)組及正常喂養(yǎng)組空腹血漿總膽固醇(mmol/l)分別為1.84±0.24、1.83±0.32;高脂喂養(yǎng)組及正常喂養(yǎng)組總甘油三酯(mmol/l)分別為1.08±0.34、1.45±0.42;高脂喂養(yǎng)組及正常喂養(yǎng)組高密度脂蛋白(mmol/l)分別為0.47±0.07、0.48±0.08;高脂喂養(yǎng)組及正常喂養(yǎng)組低密度脂蛋白(mmol/l)分別為0.33±0.06、0.31±0.11;高脂喂養(yǎng)組及正常喂養(yǎng)組極低密度脂蛋白(mmol/l)分別為0.49±0.15、0.66±0.19;兩組間各項(xiàng)脂類參數(shù)均無(wú)顯著性差異(P0.05)。2.2葡萄糖代謝相關(guān)指標(biāo)高脂喂養(yǎng)組及正常喂養(yǎng)組空腹血漿胰島素水平(u IU/ml)分別為30.79±5.51、21.61±4.53,高脂喂養(yǎng)組明顯高于正常喂養(yǎng)組,兩者比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05);高脂喂養(yǎng)組及正常喂養(yǎng)組空腹血糖(mmol/l)分別為4.85±0.72、4.28±0.26,兩者比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05)。高脂飲食喂養(yǎng)組和正常喂養(yǎng)組HOMA-IR指數(shù)分別為6.66±1.69、4.09±0.73,高脂喂養(yǎng)組明顯高于正常喂養(yǎng)組,兩組相比有顯著性差異(P0.05)。小結(jié):高脂喂養(yǎng)組大鼠的血漿胰島素濃度及胰島素抵抗指數(shù)明顯高于對(duì)照組,這說(shuō)明:通過(guò)高脂喂養(yǎng)可以導(dǎo)致大鼠的胰島素水平明顯升高,胰島素抵抗指數(shù)明顯升高,標(biāo)志著代謝綜合征核心要素胰島素抵抗建立。第二部分代謝綜合征對(duì)前列腺增生的影響高脂喂養(yǎng)建立代謝綜合征模型,測(cè)定實(shí)驗(yàn)終末動(dòng)物血糖、血脂水平,測(cè)量大鼠體重、前列腺絕對(duì)重量、前列腺指數(shù)、內(nèi)臟脂肪重量等,觀察高脂喂養(yǎng)模擬的高胰島素血癥及內(nèi)臟性肥胖,能否導(dǎo)致大鼠前列腺增生癥,為后續(xù)研究奠定基礎(chǔ)。方法:代謝綜合征組大鼠用高脂喂養(yǎng)健康SPF級(jí)wistar大鼠(n=5)9周建立代謝綜合征模型后,繼續(xù)給予60%純化型高脂飼料4周;同期開(kāi)始、以與高脂飼料匹配的對(duì)照飼料喂養(yǎng)的大鼠為對(duì)照組(n=5),繼續(xù)給予60%純化型高脂飼料匹配的對(duì)照飼料4周(第11-14周)。第14周末,取材前12小時(shí)禁食,測(cè)體重,測(cè)定血糖,7%水合氯醛(0.4ml/100g)麻醉,腹主動(dòng)脈取血備測(cè)胰島素和血脂,然后取前列腺、內(nèi)臟脂肪(左側(cè)睪丸附睪周圍脂肪+脊柱左側(cè)腹膜后脂肪代替雙側(cè)睪丸附睪周圍脂肪+腸系膜脂肪+腎周脂肪).剔除前列腺表面脂肪濾紙吸干水分后稱重。內(nèi)臟脂肪吸干水分后稱重。計(jì)算前列腺指數(shù)(前列腺重量/大鼠體重)。前列腺標(biāo)本分作兩份,左腹側(cè)葉進(jìn)行組織學(xué)檢查。所有數(shù)值均用`x±SD來(lái)表示,采用T檢驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法分析所得數(shù)據(jù)。結(jié)果:1生化指標(biāo)1.1血脂水平1.1.1血漿總膽固醇空白對(duì)照組、代謝綜合征組的血漿總膽固醇(mmol/l)分別為:1.80±0.24、2.20±0.18,代謝綜合組高于對(duì)照組,兩組間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05)。1.1.2血漿甘油三酯空白對(duì)照組、代謝綜合征組的血漿總甘油三酯(mmol/l)分別為:0.74±0.36、0.90±0.29,兩組間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05)。1.1.3血漿高密度脂蛋白空白對(duì)照組、代謝綜合征組的血漿高密度脂蛋白(mmol/l)分別為:0.51±0.05、0.44±0.06,兩組間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05)。1.1.4血漿低密度脂蛋白空白對(duì)照組、代謝綜合征組的血漿低密度脂蛋白(mmol/l)分別為0.28±0.09、0.34±0.05,提示兩組間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05)。1.1.5血漿極低密度脂蛋白空白對(duì)照組、代謝綜合征組的血漿極低密度脂蛋白(mmol/l)分別為0.33±0.16、0.41±0.14,兩組相比無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05)。1.2糖代謝相關(guān)指標(biāo)1.2.1空腹血漿胰島素空白對(duì)照組、代謝綜合征組的空腹血漿胰島素(u IU/ml)分別為23.94±2.54、35.51±7.00,代謝綜合征組明顯高于對(duì)照組,兩組間有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05)。1.2.2空腹血糖空白對(duì)照組、代謝綜合征組的空腹血糖(mmol/l)分別為4.12±0.38、4.68±0.45,兩組間未見(jiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05)。1.2.3 HOMA-IR空白對(duì)照組、代謝綜合征組的HOMA-IR分別為:4.37±0.54、7.38±1.60。代謝綜合征組明顯高于對(duì)照組,各組間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05)。2身體測(cè)量參數(shù)2.1大鼠體重空白對(duì)照組、代謝綜合征組大鼠的體重(g)分別為326.20±32.27、345.80±35.10,兩組間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P值均0.05)。2.2前列腺絕對(duì)重量空白對(duì)照組、代謝綜合征組的前列腺絕對(duì)重量(g)分別為0.41±0.07、0.54±0.07,代謝綜合征組明顯高于空白對(duì)照組,有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05)。2.3內(nèi)臟脂肪重量空白對(duì)照組、代謝綜合征組大鼠的內(nèi)臟脂肪重量(g)分別為6.87±1.92、14.10±4.16,代謝綜合征組明顯高于空白對(duì)照組,兩組間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05)。2.4前列腺指數(shù)空白對(duì)照組、代謝綜合征組大鼠的前列腺指數(shù)(mg/g)分別為:1.26±0.16、1.54±0.18,代謝綜合征組明顯高于空白對(duì)照組,兩組間有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05)。3組織學(xué)變化與空白對(duì)照組相比,代謝綜合征組動(dòng)物前列腺腺腔內(nèi)可見(jiàn)大量分泌物,腺上皮細(xì)胞層數(shù)增多,向腔內(nèi)出芽明顯,間質(zhì)明顯增多,且出現(xiàn)大量的脂肪細(xì)胞。由上可知,高脂喂養(yǎng)大鼠的胰島素水平、胰島素抵抗指數(shù)及內(nèi)臟脂肪重量均顯著高于對(duì)照組,表明高脂喂養(yǎng)可以形成代謝綜合征的最基本的兩要素:胰島素抵抗/高胰島素血癥和內(nèi)臟性肥胖。出現(xiàn)胰島素抵抗/高胰島素血癥和內(nèi)臟性肥胖的大鼠,其前列腺絕對(duì)重量、前列腺指數(shù)均較對(duì)照組增高,說(shuō)明代謝綜合征可以誘導(dǎo)出現(xiàn)前列腺增生癥。第三部分白藜蘆醇對(duì)前列腺增生的治療作用高脂喂養(yǎng)建立代謝綜合征模型,應(yīng)用白藜蘆醇和匹格列酮干預(yù),測(cè)定實(shí)驗(yàn)終末動(dòng)物血糖、血脂水平,測(cè)量大鼠體重、前列腺絕對(duì)重量、前列腺指數(shù)、內(nèi)臟脂肪重量等,觀察應(yīng)用白藜蘆醇,能否改善高胰島素血癥及內(nèi)臟性肥胖,能否改善該因素導(dǎo)致的前列腺增生癥,同時(shí)與匹格列酮相比較。方法:適應(yīng)性喂養(yǎng)1周后,高脂喂養(yǎng)健康SPF級(jí)wistar大鼠9周建立代謝綜合征模型,成模動(dòng)物隨機(jī)分為代謝綜合征組(metabolic syndrome group Mets)、白藜蘆醇組(resveratrol group RES)、匹格列酮組(pioglitazone group PIO),每組各5只,分別給予60%純化型高脂飼料、60%純化型高脂飼料+白藜蘆醇(resveratrol 50mg?kg-1,每天一次)、60%純化型高脂飼料+匹格列酮(pioglitazone 20 mg?kg-1,每天一次),共4周(第11-14周)。第14周末,取材前12小時(shí)禁食,測(cè)體重,測(cè)定血糖,7%水合氯醛(0.4ml/100g)麻醉,腹主動(dòng)脈取血備測(cè)胰島素和血脂,然后取前列腺、前列腺周圍脂肪、內(nèi)臟脂肪(左側(cè)睪丸附睪周圍脂肪+脊柱左側(cè)腹膜后脂肪代替雙側(cè)睪丸附睪周圍脂肪+腸系膜脂肪+腎周脂肪),剔除前列腺表面脂肪濾紙吸干水分后稱重。內(nèi)臟脂肪吸干水分后稱重。計(jì)算前列腺指數(shù)(前列腺重量/大鼠體重)。前列腺標(biāo)本分作兩份,左腹側(cè)葉進(jìn)行組織學(xué)檢查。所有數(shù)值均用`x±SD來(lái)表示,采用單因素方差分析的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法分析所得數(shù)據(jù)。結(jié)果:1生化指標(biāo)1.1血脂水平1.1.1血漿總膽固醇代謝綜合征組、白藜蘆醇組及匹格列酮組的血漿總膽固醇(mmol/l)分別為:2.20±0.18、1.72±0.22、2.05±0.33,兩兩比較,白藜蘆醇組與代謝綜合征組比較總膽固醇水平降低,有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05);其他兩兩比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05)。1.1.2血漿甘油三酯代謝綜合征組、白藜蘆醇組及匹格列酮組的血漿總甘油三酯(mmol/l)分別為:0.90±0.29、0.38±0.22、0.48±0.25,兩兩比較:白藜蘆醇組與代謝綜合征組相比甘油三酯水平降低,結(jié)果具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05);其余各組間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05)。1.1.3血漿高密度脂蛋白代謝綜合征組、白藜蘆醇組及匹格列酮組的血漿高密度脂蛋白(mmol/l)分別為:0.44±0.06、0.41±0.05、0.46±0.08。各組間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05)。1.1.4血漿低密度脂蛋白代謝綜合征組、白藜蘆醇組及匹格列酮組的血漿低密度脂蛋白(mmol/l)分別為0.34±0.05、0.26±0.02、0.36±0.06。兩兩比較,白藜蘆醇組低密度脂蛋白低于代謝綜合征組,有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05),白藜蘆醇組低密度脂蛋白低于匹格列酮組,有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05),代謝綜合征與匹格列酮組相比無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05)。1.1.5血漿極低密度脂蛋白代謝綜合征組、白藜蘆醇組及匹格列酮組的血漿極低密度脂蛋白(mmol/l)分別為0.41±0.14、0.17±0.10、0.22±0.12。兩兩比較:白藜蘆醇組極低密度脂蛋白低于代謝綜合征組,結(jié)果有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05);匹格列酮組極低密度脂蛋白低于代謝綜合征組,結(jié)果有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05),白藜蘆醇組和匹格列酮組比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05)。1.2糖代謝相關(guān)指標(biāo)1.2.1空腹血漿胰島素代謝綜合征組、白藜蘆醇組和匹格列酮組的空腹血漿胰島素(u IU/ml)分別為35.51±7.00、26.54±4.52、27.41±1.78,兩兩比較:白藜蘆醇組、匹格列酮組均低于代謝綜合征組空腹胰島素水平,結(jié)果均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05),白藜蘆醇組和匹格列酮組比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05)。說(shuō)明白藜蘆醇和匹格列酮處理高脂喂養(yǎng)的大鼠,可以降低其胰島素水平。1.2.2空腹血糖代謝綜合征組、白藜蘆醇組和匹格列酮組的空腹血糖(mmol/l)分別為4.68±0.45、4.82±0.31、4.74±0.48。兩兩比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05)。1.2.3 HOMA-IR代謝綜合征組、白藜蘆醇組和匹格列酮組的HOMA-IR分別為:7.38±1.60、5.68±0.98、5.76±0.54。兩兩比較,各組間兩兩比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05)。但白藜蘆醇組和匹格列酮組HOMA-IR已有下降趨勢(shì)。2身體測(cè)量參數(shù)2.1大鼠體重代謝綜合征組、白藜蘆醇組和匹格列酮組的體重(g)分別為345.80±35.10、349.20±19.97、374.00±40.14。各組間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P值均0.05)。2.2前列腺絕對(duì)重量代謝綜合征組、白藜蘆醇組和匹格列酮組的前列腺絕對(duì)重量(g)分別為0.54±0.07、0.37±0.06、0.35±0.06。白藜蘆醇組、匹格列酮組前列腺絕對(duì)重量均低于代謝綜合征組,均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05)。白藜蘆醇組與匹格列酮組比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05)。2.3內(nèi)臟脂肪重量代謝綜合征組、白藜蘆醇組和匹格列酮組的內(nèi)臟脂肪重量(g)分別為14.10±4.16、10.31±1.49、11.69±3.65。兩兩比較各組之間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05)。但白藜蘆醇組和匹格列酮組較代謝綜合征組相比,均有下降趨勢(shì)。2.4前列腺指數(shù)代謝綜合征組、白藜蘆醇組和匹格列酮組的前列腺指數(shù)(mg/g)分別為:1.54±0.18、1.05±0.12、0.94±0.25。白藜蘆醇組、匹格列酮組前列腺指數(shù)均低于代謝綜合征組,均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05)。白藜蘆醇組和匹格列酮組比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05)。3組織學(xué)變化代謝綜合征組動(dòng)物前列腺腺腔內(nèi)可見(jiàn)大量分泌物,腺上皮細(xì)胞層數(shù)增多,向腔內(nèi)出芽明顯,間質(zhì)明顯增多,且出現(xiàn)大量的脂肪細(xì)胞;白藜蘆醇組及匹格列酮組,上述變化均在不同程度上得到改善,細(xì)胞層數(shù)減少,出芽現(xiàn)象減少尤其是上皮向腔內(nèi)折疊現(xiàn)象,間質(zhì)內(nèi)脂肪細(xì)胞量減少。小結(jié):由上可知,應(yīng)用白藜蘆醇治療,可以改善高脂喂養(yǎng)導(dǎo)致的高胰島素血癥,從而改善前列腺增生程度,與匹格列酮相比無(wú)顯著性差異。高胰島素血癥參與前列腺增生過(guò)程。第四部分白藜蘆醇改善前列腺增生的機(jī)制研究在其他組織中,過(guò)氧化物酶增殖物激活受體PPARγ處于細(xì)胞內(nèi)代謝平衡和分化的中心位置,已有研究證實(shí)PPARγ作為胰島素下游通路中的一環(huán)確實(shí)參與前列腺增生過(guò)程。環(huán)氧合酶COX-2是PPARγ的下游基因,受PPARγ調(diào)控。兩者協(xié)同調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖和凋亡。有研究表明PPARγ及COX-2均與氧化應(yīng)激相關(guān)。氧化應(yīng)激過(guò)程中重要高活性分子活性氧ROS可以作為第二信使影響各種細(xì)胞的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、免疫功能、激素生物合成功能的活性產(chǎn)物。參與調(diào)控細(xì)胞的生長(zhǎng)、細(xì)胞分裂、分化、遷移、凋亡及衰老等許多生理活動(dòng)。NADPH氧化酶(NADPH oxidase)的非吞噬細(xì)胞氧化酶(non-phagocytic cell oxidas NOX)家族屬于促氧化系統(tǒng),超氧化物歧化酶(Superoxide Dismutase SOD)家族是抗氧化系統(tǒng)的重要酶系。兩者共同作用維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)的平衡。故而,本研究采用wistar大鼠高脂飲食誘導(dǎo)代謝綜合征模型,取前列腺右腹側(cè)葉,分析其中的關(guān)鍵分子信號(hào)PPARγ及其下游基因COX-2的變化,分析促氧化-抗氧化系統(tǒng)中NOX-2、NOX-4和SOD-1、SOD-2的變化。方法:適應(yīng)性喂養(yǎng)1周,60%純化型高脂飼料喂養(yǎng)Wistar大鼠9周建立代謝綜合征模型。代謝綜合征模型造模成功后,將代謝綜合征模型動(dòng)物隨機(jī)分作三組:代謝綜合征組、白藜蘆醇處理組、匹格列酮處理組各5只,對(duì)照飼料喂養(yǎng)組(n=5)作為空白對(duì)照,分別給予60%純化型高脂飼料、60%純化型高脂飼料+白藜蘆醇(resveratrol 50mg?kg-1,每天一次)、60%純化型高脂飼料+匹格列酮(pioglitazone 20 mg?kg-1,每天一次)、與60%純化型高脂飼料相匹配的對(duì)照飼料,共4周(第11-14周)。第14周末,取所有動(dòng)物的前列腺右腹側(cè)葉,Western blot法分析PPARγ、COX-2、NOX-2、NOX-4、SOD-1和SOD-2的變化。結(jié)果:以Western blot檢測(cè)PPARγ、COX-2、NOX-2、NOX-4、SOD-1和SOD-2的IOD值與GAPDH的IOD值的比值表示這些分子表達(dá)的相對(duì)量。以正常對(duì)照組檢測(cè)到的比值為標(biāo)準(zhǔn)計(jì)算各組相對(duì)于正常對(duì)照組的比值,以方差分析進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。1 PPARγ空白對(duì)照組、代謝綜合征組、白藜蘆醇組和匹格列酮組分別為1.00、0.58、1.21、1.16。兩兩比較:代謝綜合征組明顯低于空白對(duì)照組,結(jié)果有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05),白藜蘆醇組和匹格列酮組均顯著高于代謝綜合征組,結(jié)果有顯著性差異(P0.05)。其他兩組之間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。2 COX-2空白對(duì)照組、代謝綜合征組、白藜蘆醇組和匹格列酮組分別為1.00、2.86、1.17、1.21。兩兩比較:代謝綜合征組明顯高于空白對(duì)照組,結(jié)果有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05),白藜蘆醇組和匹格列酮組均顯著低于代謝綜合征組,結(jié)果有顯著性差異(P0.05)。其他兩組之間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。3 NOX-2空白對(duì)照組、代謝綜合征組、白藜蘆醇組和匹格列酮組分別為1.00、1.95、1.21、1.01。兩兩比較:代謝綜合征組明顯高于空白對(duì)照組,結(jié)果有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05),白藜蘆醇組和匹格列酮組均顯著低于代謝綜合征組,結(jié)果有顯著性差異(P0.05)。其他兩組之間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。4 NOX-4空白對(duì)照組、代謝綜合征組、白藜蘆醇組和匹格列酮組分別為1.00、3.18、1.13、1.08。兩兩比較:代謝綜合征組明顯高于空白對(duì)照組,結(jié)果有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05),白藜蘆醇組和匹格列酮組均顯著低于代謝綜合征組,結(jié)果有顯著性差異(P0.05)。其他兩組之間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。5 SOD-1空白對(duì)照組、代謝綜合征組、白藜蘆醇組和匹格列酮組分別為1.00、0.61、1.01、1.04。兩兩比較:代謝綜合征組明顯低于空白對(duì)照組,結(jié)果有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05),白藜蘆醇組和匹格列酮組均顯著高于代謝綜合征組,結(jié)果有顯著性差異(P0.05)。其他兩組之間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。6 SOD-2空白對(duì)照組、代謝綜合征組、白藜蘆醇組和匹格列酮組分別為1.00、0.62、1.22、1.23。兩兩比較:代謝綜合征組明顯低于空白對(duì)照組,結(jié)果有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05),白藜蘆醇組和匹格列酮組均顯著高于代謝綜合征組,結(jié)果有顯著性差異(P0.05)。其他兩組之間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。小結(jié):高脂飲食喂養(yǎng)誘導(dǎo)前列腺組織中COX-2、NOX-2、NOX-4表達(dá)升高,PPARγ、SOD-1、SOD-2表達(dá)降低,導(dǎo)致活性氧的產(chǎn)生和蓄積,誘導(dǎo)前列腺細(xì)胞增殖、分化;應(yīng)用白藜蘆醇和匹格列酮處理均能使前列腺組織中COX-2、NOX-2、NOX-4表達(dá)降低,使PPARγ、SOD-1、SOD-2表達(dá)增加。白藜蘆醇和匹格列酮可以通過(guò)調(diào)節(jié)PPARγ和COX-2表達(dá)的變化和改變氧化-抗氧化平衡,調(diào)節(jié)活性氧的產(chǎn)生和蓄積,從而抑制細(xì)胞增殖,誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡,改善前列腺增生。提示高脂飲食通過(guò)該路徑誘發(fā)前列腺增生,白藜蘆醇通過(guò)該路徑改善前列腺增生,起到與匹格列酮相同的作用。結(jié)論1研究表明,通過(guò)高脂喂養(yǎng)大鼠可以模擬代謝綜合征的核心要素疾病,導(dǎo)致大鼠出現(xiàn)胰島素抵抗/高胰島素血癥和內(nèi)臟性肥胖。2高脂喂養(yǎng)的大鼠,其前列腺絕對(duì)重量、前列腺指數(shù)均明顯高于對(duì)照組,組織學(xué)檢查提示出現(xiàn)前列腺增生特征表現(xiàn),說(shuō)明代謝綜合征可以誘導(dǎo)出現(xiàn)前列腺增生。3通過(guò)在高脂喂養(yǎng)的同時(shí),添加白藜蘆醇和匹格列酮處理,可以逆轉(zhuǎn)高胰島素血癥,可以減輕高脂喂養(yǎng)大鼠的前列腺絕對(duì)重量和前列腺指數(shù),組織學(xué)檢查亦發(fā)現(xiàn)前列腺增生明顯減輕。4白藜蘆醇治療前列腺增生的機(jī)制可能是通過(guò)增加PPARγ表達(dá),降低COX-2的表達(dá),調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖和凋亡過(guò)程,促進(jìn)細(xì)胞凋亡,從而改善前列腺增生。5白藜蘆醇和匹格列酮還可以調(diào)節(jié)氧化-抗氧化平衡中的重要酶,使NOX-2、NOX-4表達(dá)降低,SOD-1、SOD-2表達(dá)增加,通過(guò)ROS第二信使作用,調(diào)節(jié)前列腺細(xì)胞增殖和凋亡,達(dá)到抑制前列腺增生的目的。白藜蘆醇無(wú)毒害,為天然植物如葡萄及其加工產(chǎn)品中所含有,能起到和匹格列酮類似的治療高胰島素血癥和前列腺增生的作用。本研究為臨床處理代謝綜合征導(dǎo)致的前列腺增生提供了新的思路�？梢酝ㄟ^(guò)增加該種植物或其加工產(chǎn)品的攝入,可能起到預(yù)防、治療代謝綜合征導(dǎo)致前列腺增生的作用。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：河北醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R285.5

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本文編號(hào)：1895981