本文選題：電針 + 瑞芬太尼��； 參考：《山東大學(xué)》2014年博士論文

【摘要】：研究背景 臨床上使用阿片類藥物患者會出現(xiàn)機械痛閾、熱痛閾下降等這一痛覺敏化現(xiàn)象,稱之為阿片源性痛覺過敏(opioid-induced hyperalgesia, OIH)。瑞芬太尼是新型超短效μ阿片受體激動劑,起效快,鎮(zhèn)痛效果好,且患者體內(nèi)無蓄積、能快速蘇醒,近年來在臨床全身麻醉中得以廣泛應(yīng)用。但臨床研究表明,瑞芬太尼停藥后患者易出現(xiàn)爆發(fā)痛或痛覺過敏,需要更多的鎮(zhèn)痛藥物,使得術(shù)后疼痛管理難度大,也帶來了更多的并發(fā)癥。如何預(yù)防、治療瑞芬太尼誘發(fā)的痛覺過敏并探討其發(fā)生機制成為近年來關(guān)注的研究熱點。 目前臨床上普遍使用術(shù)畢前補充小劑量阿片類藥物的方法,試圖減輕瑞芬太尼停藥后誘發(fā)的爆發(fā)痛或痛覺過敏。但阿片類藥物的鎮(zhèn)痛作用只是掩蓋了痛覺過敏的現(xiàn)象,并未真正消除瑞芬太尼所致痛覺過敏的發(fā)生。有研究報道認(rèn)為脊髓中的環(huán)氧化酶(COX)參與了OIH的發(fā)生,而COX拮抗劑,如帕瑞昔布鈉、氟比洛芬酯等都能有效抑制瑞芬太尼誘發(fā)的術(shù)后痛覺過敏。也有研究報道認(rèn)為,其他如氯胺酮、可樂定等藥物,對抑制瑞芬太尼誘發(fā)的痛覺過敏有一定的臨床效果,但尚存在爭議。對術(shù)后使用N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體拮抗劑,如氯胺酮、硫酸鎂,14個前瞻性多中心研究進行Meta分析報道認(rèn)為NMDA拮抗劑不能有效預(yù)防瑞芬太尼誘發(fā)的術(shù)后痛覺過敏。 目前瑞芬太尼誘發(fā)痛覺過敏的發(fā)生機制尚不清楚,可能與內(nèi)源性阿片濃度的減少引起μ阿片系統(tǒng)功能相對降低以及NMDA受體的激活等相關(guān)。脊髓是阿片耐受和痛敏產(chǎn)生的關(guān)鍵部位之一,脊髓星形膠質(zhì)細(xì)胞(AS)與疼痛的關(guān)系密切。在病理狀態(tài)下AS被激活后能產(chǎn)生和釋放大量炎性介質(zhì)、炎性因子和神經(jīng)活性物質(zhì),包括與疼痛相關(guān)的活性物質(zhì),如P物質(zhì)、花生四烯酸、前列腺素、興奮性氨基酸(EAA)、腫瘤壞死因子等。在痛覺過敏的發(fā)生發(fā)展中,小膠質(zhì)細(xì)胞最先被促炎因子激活,進而激活星形膠質(zhì)細(xì)胞(AS),而活化的星形膠質(zhì)細(xì)胞反過來又可以進一步活化小膠質(zhì)細(xì)胞。研究發(fā)現(xiàn)嗎啡引起的OIH與脊髓膠質(zhì)細(xì)胞活化有關(guān),脊髓膠質(zhì)細(xì)胞在瑞芬太尼誘發(fā)痛覺過敏機制中的作用值得關(guān)注和研究。 針灸是祖國的傳統(tǒng)醫(yī)學(xué),也得到了許多西方國家和地區(qū)的認(rèn)可。電針用于慢性疼痛的療效確定,是一種有效的輔助鎮(zhèn)痛方法。近年研究顯示,針灸鎮(zhèn)痛的主要機制是釋放內(nèi)源性阿片類物質(zhì)、5-羥色胺、腺苷等。由于電針刺激可產(chǎn)生內(nèi)源性阿片樣物質(zhì)而具有鎮(zhèn)痛效果,近年已有對電針減輕術(shù)后疼痛的研究。已有的研究發(fā)現(xiàn)電針能減輕嗎啡耐受,但電針在抑制瑞芬太尼誘發(fā)痛覺過敏的方面鮮有報道。本課題擬通過臨床研究和動物實驗兩方面進行探討電針緩解瑞芬太尼誘發(fā)痛覺過敏的有效性及其可能的相關(guān)機制。 研究目的 本研究分臨床研究和動物實驗二部分。 第一臨床研究部分： 擬通過觀察電針刺激郄門和內(nèi)關(guān)穴對食管癌患者瑞芬太尼麻醉術(shù)后痛覺過敏的影響,并檢測患者不同時間點外周血中β-內(nèi)啡肽(β-EP)和前列腺素E2(PGE2)、5-羥色胺(5-HT)等炎性因子水平,探討其可能機制。 第二動物實驗部分： 1.通過建立大鼠切口痛模型,觀測瑞芬太尼誘發(fā)痛覺過敏時大鼠腰段脊髓膠質(zhì)細(xì)胞膠質(zhì)纖維酸性蛋白(GFAP)表達和OX-42水平。 2.觀察電針刺激對瑞芬太尼誘發(fā)大鼠切口痛模型痛覺過敏的作用,以及對大鼠脊髓背角膠質(zhì)細(xì)胞中GFAP表達和OX-42水平變化的作用,探討電針治療瑞芬太尼誘發(fā)大鼠切口痛痛覺過敏的可能作用機制。 研究方法 第一臨床研究部分： 擇期行食管癌根治術(shù)患者(ASA Ⅲ)60例,隨機分成三組：A組(對照組)單純行全身麻醉處理；B組(假電針刺激組)電針插入PC4(郄門穴)和PC6(內(nèi)關(guān)穴)但無電刺激；C組(電針刺激組,EAS)患者在整個手術(shù)過程中接受同側(cè)電針刺激PC4和PC6。全身麻醉誘導(dǎo)前30min給予電針刺激,刺激持續(xù)整個手術(shù)過程,頻率從2～20Hz。術(shù)后舒芬太尼負(fù)荷劑量7.5μg靜脈推注,后以2.25μg/h速度持續(xù)輸注鎮(zhèn)痛,必要時患者每15min給予自控量0.75μg。患者仍述疼痛時,予地佐辛(5mg)靜注治療。檢測手術(shù)前(T1),手術(shù)后2h (T2),24h (T3)和48h(T4)時間點血液標(biāo)本中β-EP, PGE2和5-HT的含量。記錄手術(shù)時間、舒芬太尼總劑量和地佐辛使用量。采用視覺模擬評分法(VAS)評估術(shù)后2,12,24h和48h患者疼痛程度,記錄呼吸抑制和低血壓發(fā)生率。 第二動物實驗部分： 使用瑞芬太尼誘導(dǎo)SD大鼠切口痛模型術(shù)后痛覺過敏：按照不同處理分為以下四組,Ⅰ組：切口痛模型組,大鼠用10%水合氯醛麻醉(3.5ml/kg)后,右后爪的趾外肌用10%碘伏消毒,鋪無菌洞單。參照Brennan法足底0.5cm處向趾部作一長約1cm的切口,切開皮膚筋膜后,用眼科鑷挑起足底肌肉并縱向切割,但保持肌肉的起止及附著完整,輕壓迫止血后,皮膚用5-0尼龍絲線行兩側(cè)褥式縫合,切口用金霉素軟膏覆蓋。建立大鼠切口痛模型后,術(shù)中尾靜脈輸注生理鹽水(3ml/h,1小時)；R+I組：瑞芬太尼組：同I組建立大鼠切口痛模型,術(shù)中予以瑞芬太尼(80ug/kg, NS稀釋至3m1,尾靜脈輸注1小時)；R+T組：電針治療組：麻醉后先選取右側(cè)環(huán)跳穴和陽陵泉穴行電針刺激(2Hz/15Hz,強度為1mA),電針治療30min后,建立大鼠切口痛模型同時予以瑞芬太尼(80ug/kg,NS稀釋至3m1,尾靜脈輸注1小時)；R+F組：假治療組(假穴位)：麻醉后行電針刺入(非穴位)后,處理同治療組,持續(xù)至結(jié)束。電針治療30min后,建立大鼠切口痛模型同時予以瑞芬太尼(80ug/kg, NS稀釋至3m1,尾靜脈輸注1小時)。分別在術(shù)前24小時、瑞芬太尼輸注后4、12、24、和48小時測量實驗大鼠的縮爪反應(yīng)閾值(PWT)和熱刺激縮足潛伏期(PWL)。按不同時間點(4h,24h,48h)處死實驗大鼠,Western blot法檢測脊髓GFAP蛋白表達,ELISA法測定脊髓OX-42濃度。 實驗結(jié)果 第一臨床研究部分： 1.C組患者在術(shù)后三組中VAS評分最低(P0.05)。舒芬太尼總用量C組是(115±6.0)μg,相比A組(134.3土5.9)μg和B組(133.5±7.0)μg顯著降低。C組地佐辛用量同樣最少(P0.05)。 2.C組患者血漿中p-EP在T3、T4含量分別是(176.90±45.73)pg/mL和(162.96±35.00) pg/mL,相對于A組(132.33±36.75和128.79±41.24)pg/mL和B組(136.56±45.80和129.85±36.14)pg/mL顯著升高(P0.05)。C組患者血漿PGE2水平在T2和T3時間點含量分別為(41±5和40±5)pg/mL,與A組(64±5和62±7)pg/mL和B組(66±6和62±6)pg/mL相比,顯著降低。C組患者血漿中5-HT含量C組中T2是(133.66±40.85)ng/mL,T3為(154.66±52.49)ng/mL,而相應(yīng)時間點A組是(168.33±56.94和225.28±82.03)ng/mL,B組為(164.54±47.53和217.74±76.45)ng/mL,與C組相比顯著升高。組內(nèi)比較,血漿中5-HT和PGE2在A組和B組T2、T3中,p-EP在C組T3和T4中都比同組T1時間J點含量升高(P0.05); PGE2和5-HT在C組各時間點之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05)。各組中無呼吸抑制和嚴(yán)重低血壓發(fā)生。 第二動物實驗部分： 1.各組術(shù)前PWT及PWL值均無差別。組間比較,術(shù)后R+T組的術(shù)后PWT及PWL值顯著高于R+I組及I組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義,P0.05。R+F組與R+I組之間無統(tǒng)計學(xué)差異(P=0.782)。組內(nèi)比較：四組術(shù)后4小時PWT及PWL值均低于術(shù)前,且隨著時間延長逐漸降低,在術(shù)后24小時最低,術(shù)后48小時后逐漸恢復(fù),P0.05。 2.組間比較：R+I組和R+F組脊髓GFAP的表達均顯著高于R+T組和I組；組內(nèi)比較：隨著時間的延長,脊髓GFAP的表達增加,且在術(shù)后24小時最為明顯,術(shù)后48小時有所回落。 3.組間比較：R+I組的OD值(OX-42濃度)在4h、24h、48h均高于I組(P0.05)；而R+T組較I組低,R+F組與R+I組組間比較無統(tǒng)計學(xué)差異。組內(nèi)比較：隨術(shù)后時間的延長,OD值增加,即OX-42的濃度不斷增加。 結(jié)論 1.對食管癌根治性手術(shù)瑞芬太尼麻醉患者,術(shù)中持續(xù)電針刺激(EAS)郄門和內(nèi)關(guān)穴能夠提供有效術(shù)后鎮(zhèn)痛和減少鎮(zhèn)痛藥的用量,可能的機制與EAS增加內(nèi)源性β-EP產(chǎn)生、抑制炎癥性介質(zhì)5-HT和PGE2的釋放有關(guān)。 2.瑞芬太尼誘發(fā)大鼠切口痛痛覺過敏模型中脊髓膠質(zhì)細(xì)胞GFAP表達和OX-42濃度顯著增加；EAS能顯著提高大鼠痛覺過敏模型術(shù)后的疼痛閾值,其抑制瑞芬太尼誘發(fā)痛覺過敏的機制可能與抑制脊髓膠質(zhì)細(xì)胞的活化相關(guān)。
[Abstract]:Background of the study

In clinical use of opioid drugs , the pain - sensitive phenomenon , such as mechanical pain threshold , thermal pain threshold , and so on , is referred to as opioid - induced hyperresponsiveness ( OIH ) . Re - fentanyl is a novel ultra - short - acting 渭 - opioid receptor agonist , which has rapid onset of action , good analgesic effect and no accumulation in the patient . It can be used widely in clinical general anesthesia in recent years . However , clinical studies have shown that the patient is subject to more pain management and more complications in recent years .

The analgesic effect of opioids is only a mask of the occurrence of pain hypersusceptibility , but the analgesic effect of opioids is only a mask of the occurrence of pain hypersusceptibility . It is also reported that other drugs , such as ketamine , and flurbiprofen , have a certain clinical effect on the inhibition of fentanyl - induced pain hypersusceptibility .

It is not clear that the mechanism of activation of opioid receptors and the activation of NMDA receptors are related to the decrease of endogenous opioid concentrations . The spinal cord is one of the key sites in opioid tolerance and pain sensitivity . In the development of hypersensitisation , the microglial cells are activated by pro - inflammatory factors , and then activate astrocytes .

Acupuncture is the traditional medicine of the motherland , and has been accepted by many western countries and regions . It has been shown that the main mechanism of acupuncture analgesia is to release endogenous opioid , 5 - HT , adenosine , etc . In recent years , the main mechanism of acupuncture analgesia is to release endogenous opioid , 5 - HT , adenosine , etc .

Purpose of study

This study is divided into clinical studies and animal experiment 2 .

First Clinical Research Section :

To investigate the effects of electroacupuncture ( EA ) and Neiguan ( Neiguan ) on the postoperative pain hypersusceptibility in patients with esophageal carcinoma , and to explore the possible mechanism of 尾 - EP and prostaglandin E2 ( PGE2 ) and 5 - HT ( 5 - HT ) in peripheral blood of patients with esophageal cancer at different time points .

Second animal experiment part :

1 . To observe the expression of GFAP and OX - 42 level in the spinal cord glial cells of lumbar spinal cord in rats by establishing a rat model of incision pain .

2 . To observe the effect of electroacupuncture stimulation on pain - induced hypersusceptibility in rat model of incision pain in rats , and to investigate the effects of electroacupuncture on GFAP and OX - 42 levels in rat spinal dorsal horn glial cells .

Research Methods

First Clinical Research Section :

Sixty patients ( ASA 鈪，

本文編號：1802109