本文選題：神經(jīng)病理性疼痛 + 表觀遺傳　； 參考：《第二軍醫(yī)大學(xué)》2016年博士論文

【摘要】：研究目的:神經(jīng)病理性疼痛通常由神經(jīng)組織的炎癥或損傷造成,以痛覺過敏、異常痛敏和自發(fā)痛為主要特征[1]。神經(jīng)病理性疼痛常表現(xiàn)為慢性疼痛、久治不愈,嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。目前神經(jīng)病理性疼痛的具體機(jī)制尚不明確,而常用的的治療方法仍以阿片肽藥為主,不僅副作用多,而且鎮(zhèn)痛效果不理想,其發(fā)病率有逐年上升的趨勢(shì),因此神經(jīng)病理性疼痛的治療非常棘手,成為醫(yī)學(xué)領(lǐng)域具有挑戰(zhàn)性的研究課題。中樞神經(jīng)元屬于永久性細(xì)胞,其不可能通過凋亡和分裂來適應(yīng)環(huán)境的變化,那么當(dāng)機(jī)體周圍環(huán)境或機(jī)體內(nèi)環(huán)境發(fā)生變化時(shí),為了適應(yīng)新環(huán)境,神經(jīng)元很可能通過表觀遺傳調(diào)控的適應(yīng)性調(diào)節(jié)來穩(wěn)定DNA或者調(diào)控神經(jīng)元的變化[2]。當(dāng)發(fā)生神經(jīng)損傷時(shí),很可能通過表觀遺傳調(diào)控基因的轉(zhuǎn)錄和翻譯水平,影響蛋白質(zhì)的表達(dá)量和功能,從而導(dǎo)致神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)生發(fā)展。同理,運(yùn)用調(diào)控的手段干預(yù)表觀遺傳,也可以改變基因的轉(zhuǎn)錄、翻譯水平,達(dá)到治療神經(jīng)病理性疼痛的目的[3]。表觀遺傳是指DNA序列不發(fā)生變化但基因表達(dá)卻發(fā)生了可遺傳的改變。表觀遺傳主要的調(diào)控手段有DNA堿基甲基化修飾、染色質(zhì)重塑、組蛋白乙酰化修飾以及非編碼RNA調(diào)控等方面[4]。因?yàn)楸碛^遺傳是可逆的,因此可以通過使用相應(yīng)的分子生物學(xué)手段調(diào)控表觀遺傳,從而達(dá)到使基因沉默或者使沉默的基因重新再表達(dá)的目的。這種研究方向,已經(jīng)成為治療神經(jīng)病理性疼痛的新思路和新方法[5]。DNA甲基化和非編碼微小RNA(microRNA,mi RNA)的調(diào)控是最早發(fā)現(xiàn)又普遍存在的基因表達(dá)的表觀遺傳調(diào)控方式[6]。DNA的甲基化是在堿基的序列不發(fā)生變化的情況下,在胞嘧啶第5位的碳原子上添加甲基,甲基化如果發(fā)生在啟動(dòng)子或其他區(qū)域能關(guān)閉相關(guān)基因的活性。miRNA是一類長(zhǎng)度約為19-25個(gè)核苷酸的內(nèi)源性非編碼RNA。miRNA和RISC(RNA-induced silencing complex)形成復(fù)合體后與靶標(biāo)mRNA的3’端非編碼區(qū)發(fā)生不完全結(jié)合,阻止mRNA的翻譯,廣泛參與基因轉(zhuǎn)錄后調(diào)控活動(dòng)。研究表明miRNA參與生物體的發(fā)育,細(xì)胞的分化、增殖、凋亡等各種各樣的調(diào)節(jié)途徑,具有重要的基因表達(dá)調(diào)控作用[7]。課題組前期研究已證實(shí)在表觀遺傳學(xué)的機(jī)制中DNA甲基化酶催化的甲基化能參與神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)生發(fā)展,尤其DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶3a(DNA methylation transferase 3a,DNMT3a)在神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)生發(fā)展過程中起關(guān)鍵作用,而miRNA通過對(duì)甲基化轉(zhuǎn)移酶DNMT3a的轉(zhuǎn)錄后調(diào)控鎮(zhèn)痛的相關(guān)研究在國(guó)內(nèi)外尚屬空白。本課題利用選擇性結(jié)扎并切斷L5脊神經(jīng)(spinal nerve ligation,SNL)神經(jīng)病理性疼痛大鼠模型,結(jié)合體外原代背根神經(jīng)節(jié)細(xì)胞培養(yǎng)證實(shí)了miRNA-143(miR-143)可以通過轉(zhuǎn)錄后調(diào)控dnmt3a的蛋白表達(dá),從而下調(diào)μ阿片肽受體(μopioidpeptidereceptor,mor)蛋白表達(dá),參與神經(jīng)損傷疼痛的發(fā)生發(fā)展,為神經(jīng)病理性疼痛的治療提供新的思路和理論依據(jù)。本課題最后在臨床診療過程中,采用前瞻性隨機(jī)試驗(yàn),觀察羅哌卡因傷口局部持續(xù)輸注用于胸腰椎手術(shù)后的鎮(zhèn)痛效果以及對(duì)慢性疼痛發(fā)生率的影響。研究方法:1.檢測(cè)神經(jīng)病理性疼痛模型mir-143的變化:雄性sprague-dawley(sd)成年大鼠隨機(jī)分為假手術(shù)組(sham組)和snl組。snl組大鼠麻醉后暴露l5脊神經(jīng),結(jié)扎并切斷;sham組大鼠麻醉后只暴露l5脊神經(jīng)。分別于術(shù)后第3、7天再次測(cè)定各組大鼠的機(jī)械痛閾、熱痛敏和冷痛敏后,麻醉下處死,取雙側(cè)脊神經(jīng)節(jié)逆轉(zhuǎn)錄定量聚合酶鏈反應(yīng)(reversetranscriptionquantitativepolymerasechainreaction,qrt-pcr)測(cè)定其mir-143的表達(dá)。2.檢測(cè)在體過表達(dá)mimics-mir-143對(duì)神經(jīng)病理痛的影響:麻醉狀態(tài)下暴露脊神經(jīng)節(jié),采用脊神經(jīng)節(jié)顯微注射的方法微量注射mir-143mimics,觀察mir-143對(duì)大鼠神經(jīng)病理性疼痛的干預(yù)。將大鼠隨機(jī)分為5組:na?ve組、veh+snl組(l5神經(jīng)節(jié)顯微注射生理鹽水2.0μl)、mir-143+snl組(l5神經(jīng)節(jié)顯微注射mir-1432.0μl),mir-143+sham組(l5神經(jīng)節(jié)顯微注射mir-1432.0μl),negativecontrol(nc)+snl(l5神經(jīng)節(jié)顯微注射ncmirna2.0μl)各組均為顯微注射后3天行snl手術(shù)或sham手術(shù)(僅僅暴露脊神經(jīng))。術(shù)后3、5、7天檢測(cè)大鼠的機(jī)械痛閾、熱痛敏和冷痛敏。3.檢測(cè)在體神經(jīng)節(jié)抑制mir-143的表達(dá)對(duì)大鼠疼痛行為的影響:麻醉狀態(tài)下暴露脊神經(jīng)節(jié),采用脊神經(jīng)節(jié)顯微注射的方法微量注射inhibitor-mir-143,觀察下調(diào)mir-143對(duì)大鼠神經(jīng)病理性疼痛的影響。實(shí)驗(yàn)分為三組vehicle組(暴露l4和l5的drg分別顯微注射2.0μl的生理鹽水),mir-143inhibitor組(暴露l4和l5的drg分別顯微注射2.0μl的mir-143inhibitor),inhibitorcontrol組(暴露l4和l5的drg分別顯微注射2.0μl的mir-143negativeinhibitor)。注射后3、5天檢測(cè)大鼠的機(jī)械痛閾、熱痛敏和冷痛敏。4.體外檢測(cè)mir-143的作用機(jī)制:原代培養(yǎng)3周大小的sd大鼠脊神經(jīng)節(jié)細(xì)胞,轉(zhuǎn)染mimicsmir-143。轉(zhuǎn)染2天后收集細(xì)胞分別提取rna和蛋白質(zhì),通過rt-pcr或western-blot的方法檢測(cè)其下游目的基因dnmt3a的信使rna(messagerna,mrna)及蛋白變化。5.檢測(cè)在體過表達(dá)mimics-mir-143對(duì)神經(jīng)病理痛干涉的機(jī)制:麻醉狀態(tài)下暴露脊神經(jīng)節(jié),采用脊神經(jīng)節(jié)顯微注射的方法微量注射mimics-mir-143,觀察mir-143高表達(dá)后對(duì)下游蛋白dnmt3a的影響。將大鼠隨機(jī)分為5組:na?ve組、veh+snl組(l5神經(jīng)節(jié)顯微注射生理鹽水2.0μl)、mir-143+snl組(l5神經(jīng)節(jié)顯微注射mir-1432.0μl)、mir-143+sham組(l5神經(jīng)節(jié)顯微注射mir-1432.0μl)、nc+snl(l5神經(jīng)節(jié)顯微注射ncmirna2.0μl)各組均為顯微注射后3天行snl手術(shù)或sham手術(shù)(僅僅暴露脊神經(jīng)并未結(jié)扎)。snl術(shù)后5天取大鼠的l5神經(jīng)節(jié)做qrt-pcr檢測(cè)mir-143下游基因dnmt3a及其下游基因mor的mrna的表達(dá),snl術(shù)后7天取大鼠的l5神經(jīng)節(jié)做western-blot檢測(cè)mirna-143下游基因dnmt3a及dnmt3a的下游基因mor的蛋白表達(dá)變化。6.檢測(cè)在體神經(jīng)節(jié)抑制mirna-143的表達(dá)對(duì)下游dnmt3a及dnmt3a的下游mor的mrna及蛋白的變化:麻醉狀態(tài)下暴露脊神經(jīng)節(jié),采用脊神經(jīng)節(jié)顯微注射的方法微量注射inhibitormirna-143。實(shí)驗(yàn)分為三組vehicle組(暴露l4及l(fā)5的drg顯微注射2.0μl的生理鹽水),mir-143inhibitor組(暴露l4及l(fā)5的drg顯微注射2.0μl的mir-143inhibitor),inhibitorcontrol組(暴露l4及l(fā)5的drg顯微注射2.0μl的mir-143negativeinhibitor)。注射后5天麻醉狀態(tài)下取大鼠l4及l(fā)5的drg檢測(cè)其下游基因dnmt3a及dnmt3a的下游基因mor的mrna及蛋白的變化。7.傷口輸注局麻藥對(duì)慢性疼痛發(fā)生率的影響研究:擇期行后路胸腰椎手術(shù)患者71例,隨機(jī)分為兩組:局麻藥組采用局部鎮(zhèn)痛泵經(jīng)傷口持續(xù)輸注0.33%羅哌卡因,靜脈組使用靜脈鎮(zhèn)痛泵輸注氟比洛芬酯、噴他佐辛、帕洛諾司瓊。在術(shù)后2、4、6、12、24、36和48小時(shí),評(píng)價(jià)術(shù)后疼痛程度及不良反應(yīng)的發(fā)生率,并于術(shù)后3個(gè)月隨訪調(diào)查慢性疼痛發(fā)生率。研究結(jié)果:1.snl組大鼠術(shù)后第3、7天測(cè)定各組大鼠的機(jī)械痛閾、熱痛敏和冷痛敏顯示與sham組相比,snl組術(shù)側(cè)足機(jī)械痛閾值、熱痛敏和冷痛敏值較sham組明顯下降,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p0.05)。術(shù)后3、7天qrt-pcr測(cè)定其mir-143的表達(dá)。與sham組相比,snl組術(shù)側(cè)l5drg的mir-143顯著下降,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p0.05)。2.在體過表達(dá)mimics-mir-143對(duì)神經(jīng)病理痛的影響:與na?ve組相比,mir-143+sham組、mir-143+snl組qrt-pcr結(jié)果顯示mir-143高表達(dá)成功,增高明顯,有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p0.05)。行為學(xué)檢測(cè)結(jié)果顯示與na?ve組相比,veh+snl組、nc+snl組機(jī)械痛閾值、熱痛敏值和冷痛敏值均明顯下降,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p0.05)。與veh+snl組、nc+snl組相比,mir-143+snl組機(jī)械痛閾值、熱痛敏值和冷痛敏值均明顯提高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p0.05)。3.qrt-pcr顯示inhibitormir-143可以下調(diào)大鼠l4、l5drg內(nèi)mir-143的表達(dá)量,與vehicle組、inhibitornc組相比,inhibitormir-143組術(shù)側(cè)機(jī)械痛閾值、熱痛敏值和冷痛敏值均下降,下降有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p0.05)。4.原代培養(yǎng)SD大鼠的脊神經(jīng)節(jié)細(xì)胞,轉(zhuǎn)染mimics miR-143后,Western-blot顯示DNMT3a蛋白表達(dá)明顯減少的同時(shí)MOR的蛋白表達(dá)上升,二者差別均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。與Western-blot相比,qRT-PCR的結(jié)果顯示DNMT3a的mRNA并無明顯變化(P0.05),但DNMT3a的下游MOR的mRNA表達(dá)上升,差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。5.在體過表達(dá)mimics-miR-143顯示:與Na?ve組相比,Veh+SNL組、NC+SNL組和mi R-143+SNL組DNMT3a的mRNA均明顯升高(P0.05),Veh+SNL組和NC+SNL組MOR的mRNA均明顯下降(P0.05),同時(shí)Veh+SNL組和NC+SNL組DNMT3a蛋白表達(dá)明顯增加的同時(shí)MOR的蛋白表達(dá)下降,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。與Veh+SNL組、NC+SNL組相比,miR-143+SNL組DNMT3a蛋白表達(dá)明顯下降的同時(shí)MOR的蛋白表達(dá)上調(diào),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。6.在體神經(jīng)節(jié)顯微注射miR-143 inhibitor后顯示:與Vehicle組、inhibitor NC組相比,miR-143 inhibitor組DNMT3a的mRNA變化無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05)、蛋白表達(dá)增加(P0.05),MOR的mRNA及蛋白表達(dá)均下降,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。7.術(shù)后48h內(nèi)兩組患者疼痛評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。局部鎮(zhèn)痛組慢性疼痛發(fā)生率明顯低于靜脈組(P0.05)。研究結(jié)論:1.在慢性神經(jīng)性病理疼痛中,表觀遺傳起重要作用,其中miR-143的減少、DNMT3a的增加都參與到神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)生發(fā)展。2.miR-143通過DNMT3a的轉(zhuǎn)錄后調(diào)控影響DNMT3a的蛋白表達(dá)量,DNMT3a通過MOR的啟動(dòng)子甲基化程度的改變而影響疼痛的發(fā)生發(fā)展。3.外源性mi R-143可以通過下調(diào)DNMT3a的蛋白水平,減少M(fèi)OR的甲基化,增加MOR的表達(dá),從而治療疼痛,或許可以成為治療疼痛的新的藥物。4.局部鎮(zhèn)痛泵系統(tǒng)應(yīng)用于胸腰椎術(shù)后鎮(zhèn)痛效果與靜脈鎮(zhèn)痛系統(tǒng)相似,但能明顯降低慢性疼痛的發(fā)生率。
[Abstract]:Objective : neuropathic pain is usually caused by inflammation or injury of nerve tissue . It is characterized by hypersensitivity , allodynia and spontaneous pain . Neuropathy rational pain is often manifested as chronic pain , the cure is not the more serious , the quality of life of the patient is seriously affected . The current treatment method is not clear , but the common treatment method is still not ideal , the incidence of neuropathic pain is not ideal , the incidence of neuropathic pain is very difficult , it is a challenging research topic in the medical field . In order to adapt to the new environment , the neuron is likely to stabilize the DNA or regulate the change of neurons by the adaptive regulation of apparent genetic regulation . When nerve injury occurs , it is very likely that the expression amount and function of protein can be influenced by the transcription and translation level of the epigenetically controlled gene , which can lead to the development of neuropathic pain . Similarly , using the means of regulating and regulating the apparent inheritance can also change the transcription and translation level of the gene , so as to achieve the purpose of treating neuropathic pain . The apparent inheritance is that the DNA sequence does not change , but the gene expression has been genetically altered . The main control methods of apparent inheritance include DNA base methylation modification , chromatin remodeling , histone acetylation modification , and non - coding RNA regulation . Since the apparent inheritance is reversible , it is possible to regulate the apparent inheritance by using the corresponding molecular biological means so as to achieve the purpose of silencing the gene or re - expression of the silenced gene . DNA methylation and non - coding microRNAs ( microRNA , mi RNA ) are the earliest and ubiquitous expression of gene expression . miRNA is a class of endogenous non - coding RNAs with a length of about 19 - 25 nucleotides . miRNA is a class of endogenous non - coding RNAs with a length of about 19 - 25 nucleotides . miRNA and RISC ( RNA - induced complex complex ) form a complex . In this study , we investigated the effects of local continuous infusion on the neuropathic pain in rats . The effect of local continuous infusion on neuropathic pain in rats was investigated . The decrease of miR - 143 and the increase of DNMT3a participate in the development of neuropathic pain .

【學(xué)位授予單位】：第二軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R402

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7 葛彥虎;脊髓背角內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激介導(dǎo)神經(jīng)病理性疼痛和脊髓傷害性環(huán)路去抑制[D];第二軍醫(yī)大學(xué);2016年

8 夏天嬌;神經(jīng)病理性疼痛節(jié)律及其機(jī)制研究[D];南京大學(xué);2015年

9 許盈;鉤吻素子抗神經(jīng)病理性疼痛作用及其脊髓分子機(jī)制[D];福建醫(yī)科大學(xué);2016年

10 羅裕輝;神經(jīng)病理性疼痛大鼠脊髓背角谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體表達(dá)變化及肉毒桿菌毒素A作用機(jī)制研究[D];華中科技大學(xué);2016年

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1 冷冬梅;慢性神經(jīng)病理性疼痛的臨床調(diào)查[D];四川大學(xué);2007年

2 魏博;神經(jīng)病理性疼痛的臨床調(diào)查[D];浙江大學(xué);2012年

3 王鵬磊;選擇性COX-2抑制劑替泊沙林在大鼠脊髓膠質(zhì)細(xì)胞激活和神經(jīng)病理性疼痛中的作用[D];鄭州大學(xué);2015年

4 金建萍;川芎嗪對(duì)神經(jīng)病理性疼痛大鼠背根神經(jīng)節(jié)GAP-43mRNA表達(dá)的影響[D];蘭州大學(xué);2015年

5 王志桐;2型囊泡谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體與神經(jīng)病理性疼痛的相關(guān)性研究[D];中國(guó)人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院;2015年

6 劉瑞杰;糖皮質(zhì)激素受體與脊髓小膠質(zhì)細(xì)胞參與神經(jīng)病理性疼痛的機(jī)制研究[D];鄭州大學(xué);2015年

7 許雅瓊;基于NF-κB信號(hào)通路探討氧化苦參堿對(duì)神經(jīng)病理性疼痛的鎮(zhèn)痛作用[D];寧夏醫(yī)科大學(xué);2015年

8 李潤(rùn)芝;中文版DN4神經(jīng)病理性疼痛量表的制定與評(píng)估[D];山西醫(yī)科大學(xué);2015年

9 馬艷;元胡止痛方治療神經(jīng)病理性疼痛的藥效評(píng)價(jià)及分子機(jī)理探索[D];中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院;2015年

10 周功銳;脊髓星形膠質(zhì)細(xì)胞Pannexin1在神經(jīng)病理性疼痛大鼠中的作用[D];第三軍醫(yī)大學(xué);2015年

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本文編號(hào)：1801942