本文選題：微小核糖核酸 + 饑餓��； 參考：《第二軍醫(yī)大學(xué)》2016年博士論文

【摘要】：一、背景與目的缺血性心臟病,尤其是急性心肌梗死已成為世界范圍內(nèi)人類(lèi)死亡的主要原因之一。雖然近些年急診PCI技術(shù)的發(fā)展和廣泛應(yīng)用使得急性心肌梗死的死亡率明顯下降,但由于成年心臟心肌細(xì)胞幾乎喪失了再生能力,所以心肌梗死后心臟不會(huì)通過(guò)心肌細(xì)胞的再生來(lái)修復(fù),進(jìn)而心臟會(huì)發(fā)生心室重構(gòu)最終導(dǎo)致心力衰竭。因此維持缺血心肌細(xì)胞的存活對(duì)于急性心肌梗死的預(yù)后至關(guān)重要。研究發(fā)現(xiàn)心肌梗死發(fā)生時(shí)缺血區(qū)域既發(fā)生心肌細(xì)胞自噬也發(fā)生心肌細(xì)胞凋亡。自噬和凋亡在哺乳動(dòng)物發(fā)育以及細(xì)胞穩(wěn)態(tài)的維持中均發(fā)揮重要作用。自噬是細(xì)胞重要的分解代謝通路,它通過(guò)降解和回收細(xì)胞質(zhì)中長(zhǎng)壽命的蛋白和衰老的細(xì)胞器等來(lái)維持細(xì)胞的存活。研究發(fā)現(xiàn)激活心肌細(xì)胞自噬能減小心肌梗死過(guò)程中梗死心肌的面積。凋亡是細(xì)胞死亡的一種形式,它是由基因控制的細(xì)胞自主有序的死亡。研究報(bào)道抑制心肌細(xì)胞凋亡能減少心肌梗死過(guò)程中心肌細(xì)胞的損失,從而改善心梗后心臟功能。所以,適當(dāng)調(diào)控心梗過(guò)程中心肌細(xì)胞的自噬和凋亡對(duì)于心臟功能的維持具有重要意義。miRNA是一種小分子非編碼RNA,主要通過(guò)轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)控基因的表達(dá)。研究發(fā)現(xiàn)一些miRNA,如miR-145、miR-15和miR-24等,參與調(diào)控心肌梗死過(guò)程中心肌細(xì)胞自噬和凋亡。miR-22是一種在心臟中高表達(dá)的mi RNA,是心室重構(gòu)的重要調(diào)節(jié)因素。本課題中我們發(fā)現(xiàn)EBSS饑餓處理后心肌細(xì)胞出現(xiàn)了明顯的自噬和凋亡,此外miR-22的表達(dá)也明顯下調(diào),說(shuō)明miR-22可能參與調(diào)控EBSS饑餓引起的心肌細(xì)胞自噬和凋亡。我們對(duì)心肌細(xì)胞過(guò)表達(dá)和敲低miR-22來(lái)觀察自噬和凋亡活性的變化。此外,我們還構(gòu)建小鼠心梗模型來(lái)在體評(píng)估m(xù)iR-22對(duì)心肌自噬和凋亡的調(diào)控。同時(shí)我們也探討了miR-22調(diào)控饑餓誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞自噬和凋亡的潛在靶基因。二、研究方法(一)乳鼠心肌細(xì)胞分離和培養(yǎng)新生2天的SD大鼠表面消毒后取出心臟,D-hanks洗滌心臟,去除心房結(jié)構(gòu),將心室剪成1mm3的組織塊,然后用1%的I型膠原酶5ml 4℃冰消化過(guò)夜(18h),然后放入細(xì)胞培養(yǎng)箱消化5-10分鐘并吹打組織塊直至消化完全,加入完全DMEM培養(yǎng)液終止消化,離心后D-hanks液重懸洗滌并再次離心,沉淀用培養(yǎng)基重懸后采用差速貼壁分離出心肌細(xì)胞。以0.1mM BrdU的DMEM培養(yǎng)液培養(yǎng)心肌細(xì)胞,以ebss培養(yǎng)構(gòu)建心肌細(xì)胞饑餓模型。(二)實(shí)時(shí)定量pcr(qrt-pcr)大鼠心肌細(xì)胞總rna由trizol方法抽提,經(jīng)逆轉(zhuǎn)錄為cdna。qrt-pcr按照sybrgreeni法進(jìn)行,u6作為內(nèi)參。(三)腺病毒構(gòu)建及細(xì)胞轉(zhuǎn)染mir-22過(guò)表達(dá)腺病毒的構(gòu)建按adeasy腺病毒包裝系統(tǒng)具體方法實(shí)施,腺病毒滴度按細(xì)胞病變(cpe)法測(cè)定。mir-22inhibitor經(jīng)lipofectamine2000包裝后轉(zhuǎn)入心肌細(xì)胞。controlinhibitor轉(zhuǎn)染的心肌細(xì)胞作為陰性對(duì)照。采用qrt-pcr檢測(cè)mir-22過(guò)表達(dá)腺病毒和mir-22inhibitor轉(zhuǎn)染效率。(四)蛋白免疫印跡檢測(cè)(westernblot)采用westernblot分析心肌細(xì)胞中蛋白lc3、p62、p38α和gapdh的表達(dá)水平。心肌細(xì)胞經(jīng)含有pmsf的ripa裂解液裂解后提取蛋白。測(cè)定蛋白濃度后配平上樣,常規(guī)sds-page電泳,1h濕轉(zhuǎn)。然后用5%脫脂牛奶封閉,孵育一抗4℃過(guò)夜,室溫孵育二抗1h。odyssey紅外激光掃描條帶,并用軟件分析蛋白條帶。(五)細(xì)胞免疫熒光和免疫組化染色細(xì)胞按實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)接受不同處理后,用4%多聚甲醛室溫固定10min,用0.1%tritonx-100室溫透膜10min,然后用5%山羊血清室溫封閉30min,加anti-lc3抗體室溫下孵育1h,pbst清洗3次,加入抗兔igg二抗室溫避光孵育30min。0.1%dapi染核,封片,然后激光共聚焦顯微鏡下觀察拍照。心臟免疫組化染色,心肌組織經(jīng)4%多聚甲醛固定24h后石蠟包埋并切片。石蠟切片脫蠟并逐漸水合,然后用5%的山羊血清封閉10min,4?°c孵育anti-lc3和anti-p62一抗過(guò)夜,加入二抗孵育1h,顯色劑顯色并封片。(六)小鼠心梗模型構(gòu)建balb/c小鼠麻醉后氣管插管接呼吸機(jī),潮氣量設(shè)置為3ml,呼吸頻率150次/分,吸呼比設(shè)置為2:1,連接模擬心電儀。消毒鋪巾,在左胸處剪開(kāi)約lcm長(zhǎng)的皮膚切口;鈍性分離皮下肌肉,暴露肋骨,延第四肋間隙剪開(kāi)肋間肌,進(jìn)入胸腔,用撐開(kāi)器撐開(kāi)肋骨,沿心底部剪開(kāi)心包,探查左心耳,使用8-0眼科帶針縫線,于左心耳下方2~3mm中外1/3進(jìn)針,左心耳右側(cè)外源出針,打結(jié)。結(jié)扎后心臟前壁局部顏色轉(zhuǎn)為蒼白,心電圖示st段抬高。逐層關(guān)胸。(七)流式細(xì)胞檢測(cè)心肌細(xì)胞按實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)處理完畢后,應(yīng)用不含edta的胰酶消化收集細(xì)胞,離心后用預(yù)冷的pbs洗滌細(xì)胞兩次,再次離心后棄上清加入500μl的1×bindingbuffer再次懸浮細(xì)胞。加入5μlannexinv-apc或annexinv-fitc混勻后,室溫避光孵育15min。加入3μlpi混勻,避光孵育5min。將細(xì)胞轉(zhuǎn)入上樣管進(jìn)行儀器檢測(cè)和分析。(八)tunel和masson染色心肌細(xì)胞凋亡是通過(guò)tunel染色檢測(cè),tunel染色主要通過(guò)凋亡檢測(cè)試劑盒來(lái)完成,具體步驟詳見(jiàn)說(shuō)明書(shū)。在10個(gè)隨機(jī)的高倍鏡視野下計(jì)數(shù)tunel陽(yáng)性細(xì)胞和心肌細(xì)胞總數(shù)。tunel陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)占總心肌細(xì)胞數(shù)的百分比定量心肌細(xì)胞凋亡率。利用masson染色檢測(cè)心肌纖維化。masson染色主要用masson染色試劑盒完成,具體步驟詳見(jiàn)說(shuō)明書(shū)。(九)雙熒光素酶報(bào)告基因?qū)⒑幸吧秃屯蛔冃蚿38αmrna3’utr的熒光素酶質(zhì)粒分別與mir-22類(lèi)似物共轉(zhuǎn)染至293t細(xì)胞。轉(zhuǎn)染48h后裂解293t細(xì)胞,分別檢測(cè)螢火蟲(chóng)螢光素酶的活力和海腎熒光素酶活性,計(jì)算兩者的比值并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。(十)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析使用graphpadprism對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,數(shù)據(jù)以平均值±標(biāo)準(zhǔn)誤表示。使用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)對(duì)實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組數(shù)據(jù)進(jìn)行比較。以p0.05作為顯著性差異標(biāo)準(zhǔn)。三、結(jié)果(一)饑餓誘導(dǎo)心肌細(xì)胞自噬使用ebss饑餓處理4h后心肌細(xì)胞自噬水平顯著升高。westernblot提示饑餓4h時(shí)lc3-ii/i的比值明顯升高,顯著高于正常培養(yǎng)組,而p62水平則顯著低于正常培養(yǎng)組。免疫熒光檢測(cè)觀察到饑餓處理4h的心肌細(xì)胞內(nèi)的lc3紅色熒光小點(diǎn)聚集在細(xì)胞質(zhì)中,而熒光小點(diǎn)被視為自噬的標(biāo)志。這些結(jié)果說(shuō)明ebss饑餓成功誘導(dǎo)了心肌細(xì)胞發(fā)生自噬。定量pcr結(jié)果顯示與正常培養(yǎng)組相比,ebss饑餓處理后mir-22的表達(dá)明顯下調(diào),其中饑餓處理4小時(shí)mir-22下調(diào)最為明顯。(二)mir-22促進(jìn)饑餓誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞自噬我們首先利用mir-22過(guò)表達(dá)腺病毒轉(zhuǎn)染心肌細(xì)胞實(shí)現(xiàn)mir-22過(guò)表達(dá),qrt-pcr結(jié)果顯示mir-22腺病毒轉(zhuǎn)染的心肌細(xì)胞中mir-22的表達(dá)量升高了14倍,說(shuō)明mir-22腺病毒的高效性。然后腺病毒轉(zhuǎn)染心肌細(xì)胞48h后繼續(xù)用ebss饑餓誘導(dǎo)自噬,westernblot檢測(cè)結(jié)果顯示mir-22過(guò)表達(dá)后lc3-ii/i的比值顯著提高,同時(shí)p62的水平明顯下降,免疫熒光檢測(cè)也發(fā)現(xiàn)mir-22過(guò)表達(dá)后心肌細(xì)胞內(nèi)紅色熒光點(diǎn)的數(shù)量明顯增多。上述結(jié)果說(shuō)明過(guò)表達(dá)mir-22促進(jìn)了饑餓誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞自噬。此外小鼠心梗模型中mir-22過(guò)表達(dá)的心肌中l(wèi)c3水平更高而p62水平更低,說(shuō)明mir-22過(guò)表達(dá)后心肌中的自噬水平也明顯升高。為進(jìn)一步從反面驗(yàn)證mir-22對(duì)自噬的影響,我們使用mir-22inhibitor處理心肌細(xì)胞。qrt-pcr結(jié)果顯示mir-22inhibitor轉(zhuǎn)染后mir-22被明顯下調(diào)。westernblot顯示下調(diào)mir-22的表達(dá)能顯著減少lc3-ii/i的比值,但能增加p62的水平。免疫熒光檢測(cè)同樣發(fā)現(xiàn)mir-22下調(diào)后心肌細(xì)胞內(nèi)的紅色熒光點(diǎn)明顯減少。因此上述結(jié)果提示mir-22能提高饑餓誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞自噬活性。(三)mir-22抑制饑餓誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞凋亡。除了發(fā)生心肌細(xì)胞自噬,ebss培養(yǎng)的心肌細(xì)胞也出現(xiàn)了明顯的凋亡。流式細(xì)胞檢測(cè)發(fā)現(xiàn)在相同的饑餓條件下與對(duì)照組相比,mir-22過(guò)表達(dá)的心肌細(xì)胞發(fā)生更少的凋亡,表現(xiàn)出更低的凋亡率。為了研究?jī)?nèi)源性mir-22對(duì)于心肌細(xì)胞凋亡的調(diào)控作用,我們同樣利用mir-22inhibitor敲低心肌細(xì)胞內(nèi)的mir-22的水平,同時(shí)以controlinhibitor做為陰性對(duì)照。結(jié)果發(fā)現(xiàn)在相同的饑餓條件下與對(duì)照組相比,mir-22下調(diào)后的心肌細(xì)胞發(fā)生更明顯的凋亡,表現(xiàn)出更高的凋亡率。此外在小鼠心梗模型中,與對(duì)照組相比,mir-22過(guò)表達(dá)的心肌表現(xiàn)出更少的tunel陽(yáng)性的凋亡細(xì)胞,說(shuō)明mir-22過(guò)表達(dá)后抑制了缺血引起的心肌細(xì)胞凋亡。這些結(jié)果說(shuō)明mir-22能抑制饑餓誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞凋亡。(四)mir-22通過(guò)抑制p38α表達(dá)調(diào)控心肌細(xì)胞自噬和凋亡。我們利用生物學(xué)信息數(shù)據(jù)庫(kù)篩選mir-22在心肌細(xì)胞中的潛在靶基因,發(fā)現(xiàn)p38α是mir-22的潛在的靶基因。生物信息學(xué)檢索發(fā)現(xiàn)p38α的3’utr含有mir-22的可能的結(jié)合位點(diǎn)。因此我們首先利用雙熒光素酶報(bào)告系統(tǒng)驗(yàn)證p38α是否是mir-22的靶基因。結(jié)果顯示過(guò)表達(dá)mir-22可以抑制攜帶野生型p38α3'-utr序列載體的螢火蟲(chóng)熒光素酶活性,但對(duì)攜帶p38α3'-utr突變序列的載體的螢火蟲(chóng)熒光素酶活性無(wú)影響,證實(shí)了p38α是mir-22的直接靶基因。westernblot也進(jìn)一步驗(yàn)證了在過(guò)表達(dá)mir-22后p38α蛋白的表達(dá)顯著受到抑制,而敲低mir-22后能促進(jìn)P38α蛋白的表達(dá)。上述結(jié)果均提示miR-22可能通過(guò)靶向p38α對(duì)心肌細(xì)胞自噬和凋亡起調(diào)控作用。四、結(jié)論(一)EBSS平衡鹽溶液饑餓處理心肌細(xì)胞能夠成功誘導(dǎo)離體的大鼠心肌細(xì)胞發(fā)生自噬。(二)在心肌細(xì)胞饑餓模型中,心肌細(xì)胞中miR-22的表達(dá)顯著下降,且在饑餓4h時(shí)下降最為明顯。(三)過(guò)表達(dá)miR-22能顯著促進(jìn)饑餓誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞自噬,而敲低miR-22后則能抑制心肌細(xì)胞自噬的活性。(四)過(guò)表達(dá)miR-22能顯著抑制饑餓誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞凋亡,而敲低miR-22后則能促進(jìn)心肌細(xì)胞凋亡的發(fā)生。(五)miR-22靶向作用于p38α并直接抑制p38α的表達(dá),并可能通過(guò)這條途徑促進(jìn)了饑餓誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞自噬,抑制了饑餓誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞凋亡。
[Abstract]:In this study , it is important to study the effect of miR - 22 on myocardial apoptosis in myocardial infarction . ( 4 ) The expression level of protein lc3 , p62 , p38偽 and gapdh in myocardial cells was analyzed by Western blot . ( 6 ) Mouse heart stem model was used to construct balb / c mice after anesthesia , the tracheal intubation was connected to the ventilator , tidal volume was set to 3 ml , respiratory rate was 150 times / min , the inspiratory and expiratory ratio was set to 2 : 1 , and then the cells were isolated from the left atrial appendage . The results showed that the expression of mir - 22 was significantly higher than that in normal culture group . The results showed that the expression of mir - 22 was significantly higher than that in normal culture group . ( 3 ) overexpression of miR - 22 can significantly promote the autophagy of cardiomyocytes induced by hunger , and the activity of autophagy of myocardial cells can be inhibited after the miR - 22 is knocked down , and ( IV ) overexpression of miR - 22 can significantly inhibit the apoptosis of myocardial cells induced by hunger .

【學(xué)位授予單位】：第二軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類(lèi)號(hào)】：R54

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7 肖劍鋒;碘化-N-正丁基氟哌啶醇對(duì)缺氧心肌細(xì)胞鈣穩(wěn)態(tài)的保護(hù)作用[D];汕頭大學(xué);2011年

8 張翠翠;MG53調(diào)節(jié)心臟輔助亞基KChIP2表達(dá)的分子機(jī)制及在心電穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)中的作用[D];南方醫(yī)科大學(xué);2014年

9 張海彬;miR-711在心肌缺血再灌注損傷中的作用機(jī)制[D];吉林大學(xué);2016年

10 位庚;心肌微血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷對(duì)心肌細(xì)胞的影響及通絡(luò)干預(yù)研究[D];河北醫(yī)科大學(xué);2016年

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1 黃玉潔;miR-218調(diào)控小鼠胚胎干細(xì)胞體外定向分化心肌細(xì)胞研究[D];浙江大學(xué);2015年

2 李品雅;華蟾毒精對(duì)心肌細(xì)胞L型鈣電流，，鈣瞬變和收縮力的影響[D];河北醫(yī)科大學(xué);2015年

3 劉洋;野薔薇苷對(duì)H_2O_2誘導(dǎo)心肌細(xì)胞氧化損傷的保護(hù)作用及其機(jī)制研究[D];河北醫(yī)科大學(xué);2015年

4 朱燕梅;銀杏葉提取物保護(hù)心肌細(xì)胞抗氧化損傷及其基于Keap1/Nrf2/ARE通路的作用機(jī)制[D];成都醫(yī)學(xué)院;2015年

5 劉佳;活性氧誘導(dǎo)心肌細(xì)胞基質(zhì)金屬蛋白酶的激活及其分子機(jī)理[D];山西醫(yī)科大學(xué);2016年

6 郝啟萌;NRG-1在缺血/再灌注冠脈微血管內(nèi)皮細(xì)胞—心肌細(xì)胞之間的作用及其機(jī)制[D];第四軍醫(yī)大學(xué);2015年

7 王好;心肌細(xì)胞促進(jìn)成纖維細(xì)胞膠原蛋白表達(dá)在糖尿病心肌病發(fā)生中的作用及分子機(jī)制[D];江蘇大學(xué);2016年

8 張婉婉;二甲基甲酰胺對(duì)心肌細(xì)胞炎性損傷的實(shí)驗(yàn)研究[D];安徽醫(yī)科大學(xué);2016年

9 駱曉艷;艾塞那肽對(duì)高糖誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞抗炎作用機(jī)制的探討[D];湖北科技學(xué)院;2016年

10 李世玲;糖基化終末產(chǎn)物誘導(dǎo)心肌細(xì)胞老化的機(jī)制及匹伐他汀的保護(hù)作用[D];南京醫(yī)科大學(xué);2015年

本文編號(hào)：1784481