本文選題：瑞芬太尼后處理　切入點(diǎn)：空間學(xué)習(xí)記憶能力　出處：《安徽醫(yī)科大學(xué)》2014年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

【摘要】：背景臨床上很多手術(shù)或麻醉技術(shù)如嚴(yán)重顱腦外傷手術(shù)、冠狀動脈旁路移植術(shù)、頸動脈血管移植術(shù)、控制性降壓技術(shù)等都會發(fā)生短暫的全腦缺血現(xiàn)象,全腦缺血導(dǎo)致腦組織血液灌注不足或血流缺失,雖經(jīng)過積極治療或手術(shù)恢復(fù)腦組織的血液供應(yīng),但缺血后的腦在血流恢復(fù)時會加重腦組織損傷和功能障礙,這種現(xiàn)象稱為腦缺血再灌注損傷(cerebral ischemia-reperfusion injury,CIRI)。一部分病人因此會遺留長期或嚴(yán)重的并發(fā)癥,如認(rèn)知功能障礙,這勢必嚴(yán)重影響患者術(shù)后生活質(zhì)量。因而減輕腦缺血造成的損傷,保護(hù)腦的功能,特別是認(rèn)知功能,以促進(jìn)患者的康復(fù),改善患者的生存質(zhì)量,減輕社會和家庭的負(fù)擔(dān),是當(dāng)前國內(nèi)外學(xué)者迫切需要解決的任務(wù)。早期研究發(fā)現(xiàn)短暫的缺血預(yù)處理可增強(qiáng)組織和細(xì)胞對隨后較長時間缺血的耐受力,從而對組織細(xì)胞產(chǎn)生保護(hù)作用。但在實(shí)踐工作中實(shí)施時有對心、腦等重要臟器產(chǎn)生損害的潛在風(fēng)險,因而臨床上并未普及。近年來某些麻醉藥預(yù)處理模擬缺血預(yù)處理,發(fā)現(xiàn)麻醉藥預(yù)處理也具有缺血預(yù)處理對缺血器官和細(xì)胞的保護(hù)效應(yīng)。最近有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn),在組織細(xì)胞缺血后再灌注期間給予麻醉藥干預(yù)即麻醉藥后處理,同樣可以減輕缺血再灌注對組織細(xì)胞的損傷,證實(shí)了麻醉藥后處理也具有器官保護(hù)作用。后處理與預(yù)處理區(qū)別在于“處理”時機(jī)的差異:預(yù)處理發(fā)生在缺血前,旨在使臟器適應(yīng)和耐受隨后的缺血;后處理則針對的是已缺血臟器,旨在最大限度地減輕再灌注損傷。由于后處理與臨床上救治患者時序一致,因此具有廣闊的臨床應(yīng)用前景。瑞芬太尼是唯一通過非特異性血漿酯酶代謝的阿片類藥物,其體內(nèi)分布容積小,再分布快,半衰期短。瑞芬太尼在器官缺血再灌注損傷中的保護(hù)作用已較為明確,瑞芬太尼預(yù)處理對于心、腦等器官缺血再灌注損傷也具有普遍性的保護(hù)作用,但瑞芬太尼后處理是否能減輕腦缺血再灌注損傷從而發(fā)揮腦保護(hù)的作用以及其誘導(dǎo)腦保護(hù)機(jī)制尚不清楚。最近研究發(fā)現(xiàn)瑞芬太尼預(yù)處理通過激活tnf-α/tnfr1,jnk信號通路減輕腦缺血再灌注損傷。因而,我們推測瑞芬太尼后處理也能減輕大鼠全腦缺血再灌注損傷起到腦保護(hù)作用,從而改善全腦缺血再灌注后大鼠空間學(xué)習(xí)與記憶能力。為證實(shí)這一推測,本研究采用大鼠全腦缺血再灌注模型觀察瑞芬太尼后處理(remifentanilpostconditioning,rp)對全腦缺血再灌注損傷后大鼠空間學(xué)習(xí)與記憶能力的影響,并探討其發(fā)揮作用的機(jī)制。我們觀察不同劑量瑞芬太尼后處理對大鼠全腦缺血/再灌注(i/r)損傷的影響,旨在觀察瑞芬太尼后處理對大鼠海馬神經(jīng)元的保護(hù)作用,從而探討瑞芬太尼后處理是否能改善缺血/再灌注后大鼠空間學(xué)習(xí)與記憶能力以及它們的量效關(guān)系,并且在此基礎(chǔ)上進(jìn)一步研究瑞芬太尼后處理是否通過pi3k/akt信號通路抑制海馬神經(jīng)元凋亡介導(dǎo)其神經(jīng)保護(hù)作用。方法第一部分實(shí)驗(yàn)選擇健康成年雄性sd大鼠40只隨機(jī)分成5組,假手術(shù)組(sham組)、全腦缺血再灌注組(control組)、瑞芬太尼低劑量后處理組(rp1組,)、瑞芬太尼中劑量后處理組(rp2組)、瑞芬太尼高劑量后處理組(rp3組),每組8只。采用四血管阻斷法建立大鼠全腦缺血再灌注模型,在大鼠全腦缺血后再灌注即刻經(jīng)尾靜脈給予0.2、0.6和1.8μg/kg.min速率泵注瑞芬太尼5min,全腦缺血再灌注后3-7天用morris水迷宮檢測大鼠空間學(xué)習(xí)與記憶能力的改變;待行為學(xué)檢測結(jié)束后通過he染色評價大鼠海馬ca1區(qū)在腦缺血再灌注后神經(jīng)元形態(tài)學(xué)改變,觀察其中存活錐體神經(jīng)元密度;并利用免疫組織化學(xué)法檢測海馬ca1區(qū)膽堿乙�；D(zhuǎn)移酶(chat)含量的變化,觀察不同劑量瑞芬太尼后處理減少全腦缺血再灌注后大鼠ca1區(qū)膽堿能神經(jīng)元死亡的效應(yīng),從大鼠行為學(xué)和海馬組織學(xué)的檢測觀察不同劑量瑞芬太尼后處理對全腦缺血再灌注后大鼠空間學(xué)習(xí)與記憶能力的影響及探討瑞芬太尼后處理發(fā)揮效應(yīng)可能的原因。在前期實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)上,第二部分實(shí)驗(yàn)我們研究瑞芬太尼后處理對海馬ca1區(qū)神經(jīng)元凋亡的影響,并探討瑞芬太尼后處理發(fā)揮該效應(yīng)的機(jī)制。選擇健康成年雄性sd大鼠60只隨機(jī)分成5組,假手術(shù)組(sham組)、全腦缺血再灌注組(model組)、瑞芬太尼后處理組(r組)、瑞芬太尼后處理+ly294002組(ly+r組)、ly294002組(ly組),每組12只。在全腦缺血前10分鐘腦室內(nèi)給予pi3k抑制劑ly294002,大鼠全腦缺血再灌注后3-7天行morris水迷宮行為學(xué)檢測。待morris水迷宮行為學(xué)檢測完成后,利用tunel法檢測海馬ca1區(qū)神經(jīng)元細(xì)胞的凋亡情況,應(yīng)用rt-pcr法觀察海馬ca1區(qū)凋亡相關(guān)基因bcl-2和bax的表達(dá),westernblot法檢測海馬ca1區(qū)凋亡相關(guān)蛋白bcl-2和bax的表達(dá)。觀察瑞芬太尼后處理是否通過pi3k/akt信號通路抑制海馬ca1區(qū)神經(jīng)元凋亡來改善全腦缺血再灌注損傷后大鼠空間學(xué)習(xí)與記憶能力。結(jié)果本實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn):①大鼠全腦缺血再灌注后空間學(xué)習(xí)與記憶能力明顯受損(p0.05),海馬ca1區(qū)錐體神經(jīng)細(xì)胞和膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶染色陽性細(xì)胞數(shù)明顯減少(p0.05)。高、中劑量瑞芬太尼后處理(rp)明顯減少全腦缺血再灌注引起的海馬ca1區(qū)錐體神經(jīng)細(xì)胞的壞死數(shù)目(p0.05),明顯增加大鼠海馬ca1區(qū)膽堿乙�；D(zhuǎn)移酶(chat)的表達(dá)(p0.05),同時我們發(fā)現(xiàn)高、中劑量瑞芬太尼后處理明顯改善全腦缺血再灌注后大鼠的空間學(xué)習(xí)和記憶能力的減退(p0.05),但兩組海馬ca1區(qū)錐體細(xì)胞數(shù),chat含量和morris水迷宮行為學(xué)檢測結(jié)果無差異(p0.05)。然而低劑量瑞芬太尼后處理組海馬ca1區(qū)錐體細(xì)胞數(shù),chat含量和morris水迷宮行為學(xué)檢測結(jié)果與全腦缺血再灌注組無差異(p0.05)。②第二部分實(shí)驗(yàn)中,與假手術(shù)組比較,大鼠全腦缺血再灌注后空間學(xué)習(xí)與記憶能力明顯受損(p0.05),海馬ca1區(qū)凋亡細(xì)胞數(shù)目明顯增加(p0.05),bcl-2/bax和bcl-2mrna/baxmrna比例明顯下降(p0.05)。瑞芬太尼后處理明顯改善全腦缺血再灌注后大鼠空間學(xué)習(xí)與記憶能力(p0.05),顯著減少海馬ca1區(qū)神經(jīng)元凋亡數(shù)目(p0.05),上調(diào)抗凋亡bcl-2基因和蛋白的表達(dá)而抑制了促凋亡bax基因和蛋白的表達(dá)(p0.05)。然而預(yù)先給予pi3k抑制劑ly294002能夠完全抑制瑞芬太尼后處理的這種保護(hù)效應(yīng),證實(shí)pi3k/akt通路抑制神經(jīng)元凋亡介導(dǎo)了瑞芬太尼后處理改善大鼠全腦缺血再灌注后空間學(xué)習(xí)與記憶能力。結(jié)論①瑞芬太尼后處理明顯減少海馬ca1區(qū)錐體細(xì)胞和膽堿能神經(jīng)元壞死,從而改善大鼠全腦缺血再灌注后空間學(xué)習(xí)與記憶能力。②PI3K/Akt信號通路介導(dǎo)神經(jīng)元凋亡在瑞芬太尼后處理改善全腦缺血再灌注后大鼠空間學(xué)習(xí)與記憶能力的發(fā)揮重要作用。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：安徽醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類號】：R614

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本文編號：1638004