本文選題：高血壓　切入點(diǎn)：呼吸-交感神經(jīng)偶聯(lián)　出處：《河北醫(yī)科大學(xué)》2017年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

【摘要】：高血壓是最常見的一種心血管疾病,其中原發(fā)性高血壓占高血壓發(fā)病率的95%以上,近年來逐漸被關(guān)注的睡眠呼吸暫停綜合征和代謝綜合征的病人有相當(dāng)比例伴有不同程度的高血壓。嚴(yán)重高血壓常合并中風(fēng)、腎功能衰竭和心力衰竭等并發(fā)癥,致殘率和致死率都很高,嚴(yán)重影響了人們的健康和生活質(zhì)量。高血壓的發(fā)病原因至今尚未完全清晰,遺傳、環(huán)境和行為等因素都和高血壓密切相關(guān)(例如肥胖、胰島素抵抗、高鹽攝入和應(yīng)激等)。流行病學(xué)資料表明,高血壓在我國(guó)的發(fā)病率逐年上升并呈低齡化的趨勢(shì),因此如何揭示這種疾病的發(fā)病機(jī)理和找尋相應(yīng)的治療手段尤為重要。交感神經(jīng)系統(tǒng)在動(dòng)脈血壓調(diào)節(jié)中發(fā)揮著關(guān)鍵作用,尤其是動(dòng)脈血壓的快速調(diào)節(jié),然而其是否參與動(dòng)脈血壓的長(zhǎng)期調(diào)控仍存爭(zhēng)議。研究發(fā)現(xiàn),交感神經(jīng)過度激活和幾種慢性疾病密切相關(guān),例如心腦血管疾病、代謝紊亂(包括Ⅱ型糖尿病)和睡眠紊亂(包括睡眠呼吸暫停綜合征)等,其中原發(fā)性高血壓病幾乎都伴有交感神經(jīng)過度激活,并且高血壓的進(jìn)展和交感神經(jīng)活動(dòng)增強(qiáng)的程度呈正相關(guān)。交感神經(jīng)過度激活能通過增加外周血管阻力和心輸出量、激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng),胰島素抵抗以及誘發(fā)中樞和外周炎性反應(yīng)等途徑引起血壓升高。許多因素可影響交感神經(jīng)的緊張性,例如血液循環(huán)中的激素、血漿滲透壓、血Na+水平和心肺活動(dòng)的傳入信息等。近年來發(fā)現(xiàn)動(dòng)脈血氧分壓(PaO2)和二氧化碳分壓(PaCO2)的改變除了興奮化學(xué)感受器調(diào)節(jié)呼吸運(yùn)動(dòng),還可以導(dǎo)致交感神經(jīng)活動(dòng)異常,并且已經(jīng)成為此領(lǐng)域一個(gè)研究熱點(diǎn)。呼吸-交感神經(jīng)偶聯(lián)(respiratory-sympathetic coupling)是指通過呼吸和交感神經(jīng)系統(tǒng)存在的解剖和功能上的偶聯(lián),優(yōu)化通氣-血流比值的一種調(diào)節(jié)機(jī)制。根據(jù)神經(jīng)解剖學(xué)知識(shí),呼吸和循環(huán)系統(tǒng)的基礎(chǔ)調(diào)控中樞主要在腦干,參與二者調(diào)控的神經(jīng)環(huán)路之間有復(fù)雜的突觸聯(lián)系。有些核團(tuán)(例如孤束核)既能調(diào)節(jié)呼吸也能調(diào)節(jié)血壓,所以參與呼吸和血壓調(diào)控的神經(jīng)環(huán)路之間可能通過相互作用,形成一種穩(wěn)態(tài)機(jī)制。從功能學(xué)上看,呼吸運(yùn)動(dòng)可影響心交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)傳出活動(dòng),使基礎(chǔ)心率(呼吸性竇性心律不齊)和動(dòng)脈血壓(Traube-Hering wave)出現(xiàn)節(jié)律性波動(dòng),因此呼吸和心血管系統(tǒng)通過相互協(xié)調(diào)形成一個(gè)動(dòng)態(tài)體系。呼吸-交感神經(jīng)偶聯(lián)的加強(qiáng)常發(fā)生于血?dú)飧淖儠r(shí),例如低氧或高碳酸血癥一方面刺激化學(xué)感受器引起呼吸反射,同時(shí)通過中樞神經(jīng)環(huán)路興奮交感中樞進(jìn)而觸發(fā)心血管反射。呼吸-交感神經(jīng)偶聯(lián)的異常改變與許多疾病相關(guān),如早產(chǎn)兒呼吸暫停、嬰兒突發(fā)性死亡綜合征、阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征、家族性植物神經(jīng)功能障礙癥、Rett綜合征和高血壓病。作為目前一個(gè)研究熱點(diǎn),呼吸-交感神經(jīng)偶聯(lián)是否為高血壓的重要發(fā)病機(jī)制是亟待解決的問題。第一部分:急性低氧對(duì)自發(fā)性高血壓大鼠心肺活動(dòng)的影響目的:觀察急性低氧激活頸動(dòng)脈體化學(xué)感受器對(duì)自發(fā)性高血壓大鼠呼吸和心血管活動(dòng)的效應(yīng)。方法:實(shí)驗(yàn)采用幼年(5周齡,血壓正常)和成年(12-15周齡,高血壓)的自發(fā)性高血壓(SH)大鼠和同齡的血壓正常的Wistar Kyoto(WKY)大鼠。應(yīng)用無創(chuàng)全體積描記系統(tǒng)(WBP)評(píng)估低氧性通氣反應(yīng)(HVR);應(yīng)用無線生物信號(hào)遙測(cè)系統(tǒng)記錄清醒動(dòng)物動(dòng)脈血壓和心率(HR)。觀察急性低氧(10%O2,5min)對(duì)清醒大鼠呼吸參數(shù)、動(dòng)脈血壓以及心率的影響。麻醉狀態(tài)下同步記錄大鼠膈神經(jīng)放電活動(dòng)(PND)、動(dòng)脈血壓和HR,觀察急性低氧對(duì)麻醉大鼠心肺活動(dòng)的影響。通過比較急性低氧下竇神經(jīng)完整(CBI)和去竇神經(jīng)(CBD)對(duì)清醒和麻醉大鼠心肺活動(dòng)的影響,探討頸動(dòng)脈體(CB)化學(xué)感受器的參與作用。血?dú)夥治鰧?shí)驗(yàn)觀察SH和WKY大鼠在常氧和急性低氧時(shí)PaO2和血氧飽和度。通過Western blot技術(shù)測(cè)定低氧誘導(dǎo)因子2α(HIF2α)在成年SH和WKY大鼠頸動(dòng)脈體中的表達(dá)差異。結(jié)果:1.在常氧下幼年SH和WKY大鼠潮氣量(TV)、呼吸頻率(RF)和每分通氣量(MV)沒有顯著差異;成年SH比WKY大鼠TV顯著增加(P0.01),RF有降低的趨勢(shì),MV沒有顯著差異。結(jié)果表明,幼年SH和WKY大鼠基礎(chǔ)呼吸參數(shù)沒有差異,但成年SH大鼠靜息狀態(tài)下出現(xiàn)深緩的呼吸模式。2.急性低氧刺激時(shí),兩組大鼠均表現(xiàn)為TV、RF和MV的增加,但是幼年組SH和WKY大鼠組之間的呼吸參數(shù)無顯著性差異;成年組SH大鼠的潮氣量和每分通氣量比WKY大鼠更高(P0.01),但是兩組動(dòng)物的呼吸頻率沒有差別。并且去除竇神經(jīng)后SH和WKY大鼠在低氧下的MV沒有顯著差異,結(jié)果提示,成年SH大鼠對(duì)低氧通氣反應(yīng)增強(qiáng)可能與CB有關(guān)。3.清醒條件下,急性低氧引起成年SH和WKY大鼠平均動(dòng)脈壓(MAP)降低,兩者降低的幅度沒有顯著性差異;急性低氧后兩組動(dòng)物HR都加快,并且SH較WKY大鼠HR升高的幅度更大(P0.05)。結(jié)果表明,低氧激活SH大鼠CB導(dǎo)致心交感神經(jīng)傳出活動(dòng)顯著增強(qiáng)。4.麻醉狀態(tài)下,急性低氧刺激后CSI組大鼠PND頻率都增加,其中SH比WKY大鼠增加的更為明顯(P0.01),而CSD動(dòng)物在低氧時(shí)膈神經(jīng)放電頻率基本沒有變化,說明急性低氧導(dǎo)致大鼠膈神經(jīng)放電頻率的增加與頸動(dòng)脈體有關(guān),并且SH大鼠頸動(dòng)脈體的低氧敏感性升高。5.急性低氧顯著降低麻醉大鼠的MAP,竇神經(jīng)完整的SH和WKY大鼠MAP降低的幅度沒有差別,而去除竇神經(jīng)的SH大鼠MAP降低的幅度大于WKY大鼠(P0.05);急性低氧導(dǎo)致竇神經(jīng)完整的SH大鼠HR加快而WKY的HR降低(P0.01)。去除竇神經(jīng)后低氧使兩組大鼠HR都降低,而SH比WKY大鼠降低的幅度更大(P0.05)。結(jié)果提示,低氧激活SH大鼠CB引起的交感神經(jīng)傳出活動(dòng)顯著增強(qiáng)。6.血?dú)夥治鼋Y(jié)果表明,在常氧時(shí)四組大鼠PaO2和血氧飽和度沒有顯著差異;急性低氧后,PaO2和氧飽和度與常氧狀態(tài)相比均出現(xiàn)顯著降低,各組動(dòng)物之間沒有顯著差異。常氧下各組大鼠動(dòng)脈血p H值沒有顯著差異,急性低氧時(shí)CSI組SH和WKY大鼠血液p H值都升高(P0.05),而CSD組大鼠沒有發(fā)生變化。7.Western blot實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,SH大鼠頸動(dòng)脈體HIF2α蛋白表達(dá)比WKY大鼠明顯降低。小結(jié):急性低氧激活SH大鼠CB引起增強(qiáng)的通氣反應(yīng)和交感神經(jīng)傳出活動(dòng),這種現(xiàn)象可能與SH大鼠CB對(duì)低氧的敏感性升高有關(guān)。SH大鼠頸動(dòng)脈體HIF2α低表達(dá)是否與CB的氧敏感性升高有關(guān)需進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)證實(shí)。第二部分:呼吸-交感神經(jīng)偶聯(lián)的放大效應(yīng)促進(jìn)高血壓的發(fā)生目的:探討呼吸-交感神經(jīng)偶聯(lián)在SH大鼠是否參與高血壓的發(fā)生。方法:實(shí)驗(yàn)采用幼年(5周齡)和成年(12-15周齡)的自發(fā)性高血壓(SH)大鼠和同齡的血壓正常的Wistar Kyoto(WKY)大鼠。聯(lián)合應(yīng)用WBP和無線生物信號(hào)遙測(cè)系統(tǒng),同時(shí)記錄和分析清醒大鼠在吸入不同濃度CO2刺激時(shí)的高碳酸性通氣反應(yīng)(HCVR)、動(dòng)脈血壓以及心率的變化。在麻醉大鼠,應(yīng)用呼吸機(jī)維持機(jī)械通氣,CO2分析儀監(jiān)測(cè)呼氣末CO2濃度(ETCO2)并維持ETCO2=3~4%作為基礎(chǔ)狀態(tài),切斷迷走神經(jīng)和頸動(dòng)脈竇神經(jīng),同步記錄PND、腎交感神經(jīng)放電(RSNA)、動(dòng)脈血壓和HR。通過增加吸入氣中CO2濃度誘導(dǎo)大鼠高碳酸血癥,通過過度通氣誘導(dǎo)大鼠低碳酸血癥,分別觀察SH和WKY大鼠在高碳酸血癥和低碳酸血癥時(shí)上述指標(biāo)和T-H波的變化。動(dòng)脈采血,分析在不同ETCO2時(shí)SH和WKY大鼠動(dòng)脈血p H和PaCO2的差異。結(jié)果:1.暴露于純氧下(100%O2,0%CO2),幼年SH與WKY大鼠的呼吸參數(shù)無顯著差異。隨著吸入氣中CO2濃度升高,兩組大鼠TV、RF和MV逐漸升高。當(dāng)吸入5%和8%CO2時(shí),SH大鼠的MV顯著高于WKY大鼠(P0.05)。2.吸入純氧時(shí),成年SH與WKY大鼠的MV沒有顯著差別,但是SH大鼠TV高于WKY(P0.05),表明成年SH大鼠呼吸模式發(fā)生改變。隨著吸入氣中CO2濃度升高,兩組成年大鼠RF逐漸升高但是沒有顯著差異,而SH比WKY大鼠TV和MV顯著升高(P0.01 at5-8%CO2)。去除CB的神經(jīng)支配(CSD)對(duì)上述結(jié)果無顯著影響。提示外周化學(xué)感受器對(duì)SH和WKY大鼠的高碳酸性通氣反應(yīng)的差異性無明顯影響。3.隨著吸入氣中CO2濃度升高兩組CSI大鼠平均動(dòng)脈壓(MAP)和HR逐漸升高,SH大鼠的HR增加的幅度(P0.01 at 5-8%CO2)比WKY大鼠更大,同時(shí)SH大鼠T-H波幅度也比WKY大鼠更大(P0.05 at 8%CO2)。手術(shù)切除頸動(dòng)脈竇神經(jīng)后CO2引起的上述效應(yīng)仍然存在,提示外周化學(xué)感受器對(duì)高碳酸引起的SH和WKY大鼠心血管反應(yīng)的差異性無明顯影響。4.高碳酸血癥時(shí)(ETCO2=6%and 8%),兩組麻醉大鼠PND幅度均增加,并且SH大鼠PND幅度比WKY大鼠更大(P0.05)。高碳酸血癥引起大鼠動(dòng)脈血壓逐漸升高,并且SH大鼠MAP增加的幅度比WKY更大(P0.05 at ETCO2=6%,P0.01 at ETCO2=8%)。此外,SH大鼠T-H波的幅度比WKY大鼠更大(P0.01)。高碳酸血癥引起兩組大鼠RSNA均增強(qiáng),SH大鼠RSNA積分比WKY大鼠更大(P0.01),并且RSNA增加的幅度也比WKY大鼠更大(P0.01 at ETCO2=8%)。5.低碳酸血癥時(shí),隨著ETCO2的降低,大鼠膈神經(jīng)放電幅度和頻率逐漸降低,在ETCO2=1%時(shí)SH和WKY大鼠相比沒有顯著性差異。隨著ETCO2的降低大鼠血壓也逐漸降低,在ETCO2=1%時(shí)SH比WKY大鼠MAP降低的幅度更明顯(P0.05),同時(shí)SH與WKY大鼠血壓、T-H波和RSNA沒有顯著差異。6.大鼠ETCO2與PaCO2和血液p H值都呈線性相關(guān),在相同ETCO2時(shí)SH大鼠與WKY大鼠血液PaCO2和p H值沒有顯著性差異。小結(jié):SH大鼠的中樞呼吸化學(xué)感受器敏感性升高,引起HCVR增強(qiáng)和交感神經(jīng)系統(tǒng)的過度激活,促進(jìn)了高血壓的發(fā)生。第三部分:自發(fā)性高血壓大鼠中樞呼吸化學(xué)感受器敏感性增高的機(jī)制目的:探討SH大鼠斜方體后核(RTN)和孤束核(NTS)神經(jīng)元的CO2敏感性是否升高以及可能的機(jī)制。方法:實(shí)驗(yàn)采用12-15周齡雄性SH和血壓正常的WKY大鼠。為評(píng)估RTN和NTS神經(jīng)元對(duì)CO2的敏感性是否升高,應(yīng)用c-fos來標(biāo)記CO2敏感性神經(jīng)元,比較SH和WKY大鼠c-fos免疫反應(yīng)陽性(c-fos+)的神經(jīng)元數(shù)目的差異。此外,應(yīng)用Western blot技術(shù),分析兩組大鼠RTN和NTS的p H敏感性通道或參與呼吸調(diào)節(jié)的信號(hào)分子的表達(dá)是否異常。結(jié)果:1.SH大鼠RTN和NTS的c-fos+神經(jīng)元數(shù)目明顯多于WKY大鼠(P0.05),提示SH大鼠有更多CO2敏感性神經(jīng)元為呼吸節(jié)律中樞提供興奮性驅(qū)動(dòng)。2.在RTN,SH大鼠的TASK-1、TASK-2、ASIC3、Kv12.1通道和Orexin receptor 2蛋白水平上調(diào)(P0.05),而TASK-3表達(dá)下調(diào)(P0.05)。ASIC1、ASIC2、Kv12.2、Kv7.2、Kv7.3、Kv7.5、Kir2.3、Orexin receptor 1在兩組大鼠表達(dá)無差異(P0.05)。3.在NTS,SH大鼠的ASIC1、ASIC2和Kv12.1通道蛋白表達(dá)上調(diào)(P0.05),而TASK-2、ASIC3、Kv12.2通道和Orexin receptor 1下調(diào)(P0.05)。TASK-13,Kv7.2、Kv7.3、Kv7.5、Kir2.3和Orexin receptor 2在兩組大鼠表達(dá)無差異(P0.05)。小結(jié):SH大鼠RTN和NTS神經(jīng)元化學(xué)敏感性升高,其機(jī)制可能與CO2/H+敏感性通道和Orexin受體的異常表達(dá)有關(guān)。第四部分:慢性低氧適應(yīng)對(duì)糖尿病合并高血壓大鼠腎臟的保護(hù)作用目的:探討低氧適應(yīng)對(duì)2型糖尿病合并高血壓大鼠腎臟的保護(hù)作用及其可能的機(jī)制。方法:SD大鼠隨機(jī)分為三組:糖尿病組(DM,由高脂飲食聯(lián)合小劑量鏈脲佐菌素誘導(dǎo)),糖尿病加慢性低氧處理組(DM+CIHH,糖尿病模型制備成功后,接受28天每天6小時(shí)模擬海拔5000米高原的低氧處理)和正常對(duì)照組(CON)。每周定時(shí)測(cè)定大鼠飲食量、飲水量、尿量、體重和血壓,實(shí)驗(yàn)結(jié)束后取血測(cè)大鼠血液生化指標(biāo),留取尿液測(cè)大鼠尿微量白蛋白。取腎臟組織做形態(tài)學(xué)染色,測(cè)定腎組織超氧化物歧化酶(SOD)活力和丙二醛(MDA)含量,使用Western blot方法檢測(cè)轉(zhuǎn)錄生長(zhǎng)因子(TGF-β1)和低氧誘導(dǎo)因子(HIFs)蛋白在大鼠腎組織的表達(dá)。結(jié)果:1.DM和DM+CIHH大鼠空腹血糖明顯高于CON大鼠(P0.01),而DM和DM+CIHH大鼠相比沒有差異(P0.05)。DM和DM+CIHH大鼠血清甘油三酯和膽固醇比CON大鼠顯著升高(P0.01),并且DM+CIHH大鼠比DM大鼠明顯降低(P0.01)。與CON大鼠相比,DM和DM+CIHH大鼠飲食量、飲水量和尿量顯著增加,體重明顯降低(P0.05),但是DM和DM+CIHH組相比以上指標(biāo)均沒有顯著性差異(P0.05)。2.DM和DM+CIHH大鼠動(dòng)脈血壓明顯高于CON大鼠(P0.01),并且DM+CIHH大鼠動(dòng)脈血壓顯著低于DM大鼠(P0.01)。3.DM和DM+CIHH大鼠24h尿白蛋白總量比CON大鼠顯著增多(P0.05),并且DM+CIHH大鼠比DM大鼠明顯降低(P0.01)。4.DM大鼠腎小球面積、系膜區(qū)面積和系膜相對(duì)面積比CON大鼠明顯增加(P0.05),而DM+CIHH大鼠比DM大鼠顯著改善(P0.05)。DM大鼠還出現(xiàn)腎小球和間質(zhì)纖維化,并且DM+CIHH大鼠得到了顯著改善(P0.05)。5 DM組大鼠SOD活力顯著低于CON大鼠(P0.01),而經(jīng)過CIHH處理的DM+CIHH大鼠SOD活力明顯高于DM大鼠(P0.05)。DM大鼠MDA含量比CON明顯升高(P0.01),而DM+CIHH大鼠則比DM顯著下降(P0.05)。6 DM大鼠腎皮質(zhì)TGF-β1蛋白表達(dá)比CON大鼠顯著升高(P0.05),而DM+CIHH大鼠比DM大鼠明顯降低(P0.05)。DM大鼠腎皮質(zhì)HIF1α和HIF2α蛋白表達(dá)與CON大鼠相比出現(xiàn)明顯下調(diào)(P0.05),DM+CIHH大鼠HIF1α表達(dá)比DM顯著增加(P0.05),而HIF2α的表達(dá)在兩組動(dòng)物間沒有顯著差異(P0.05)。小結(jié):慢性低氧適應(yīng)對(duì)高脂飲食聯(lián)合小劑量鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的2型糖尿病合并高血壓大鼠模型具有腎臟保護(hù)作用,其作用可能與激活HIF1α,改善氧化應(yīng)激,對(duì)抗糖尿病狀態(tài)下TGF-β1表達(dá)增加和降低血壓有關(guān)。結(jié)論:外周和中樞呼吸化學(xué)感受器的化學(xué)敏感性升高,增強(qiáng)呼吸化學(xué)感受器反射,同時(shí)引起交感神經(jīng)系統(tǒng)的傳出活動(dòng)增強(qiáng),促進(jìn)了SH大鼠高血壓的發(fā)生。其機(jī)制可能與CB、RTN和NTS的神經(jīng)元上異常表達(dá)的pH敏感性通道等有關(guān)。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：河北醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號(hào)】：R544.1

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