本文選題：高血壓　切入點：呼吸-交感神經(jīng)偶聯(lián)　出處：《河北醫(yī)科大學》2017年博士論文　論文類型：學位論文

【摘要】：高血壓是最常見的一種心血管疾病,其中原發(fā)性高血壓占高血壓發(fā)病率的95%以上,近年來逐漸被關注的睡眠呼吸暫停綜合征和代謝綜合征的病人有相當比例伴有不同程度的高血壓。嚴重高血壓常合并中風、腎功能衰竭和心力衰竭等并發(fā)癥,致殘率和致死率都很高,嚴重影響了人們的健康和生活質(zhì)量。高血壓的發(fā)病原因至今尚未完全清晰,遺傳、環(huán)境和行為等因素都和高血壓密切相關(例如肥胖、胰島素抵抗、高鹽攝入和應激等)。流行病學資料表明,高血壓在我國的發(fā)病率逐年上升并呈低齡化的趨勢,因此如何揭示這種疾病的發(fā)病機理和找尋相應的治療手段尤為重要。交感神經(jīng)系統(tǒng)在動脈血壓調(diào)節(jié)中發(fā)揮著關鍵作用,尤其是動脈血壓的快速調(diào)節(jié),然而其是否參與動脈血壓的長期調(diào)控仍存爭議。研究發(fā)現(xiàn),交感神經(jīng)過度激活和幾種慢性疾病密切相關,例如心腦血管疾病、代謝紊亂(包括Ⅱ型糖尿病)和睡眠紊亂(包括睡眠呼吸暫停綜合征)等,其中原發(fā)性高血壓病幾乎都伴有交感神經(jīng)過度激活,并且高血壓的進展和交感神經(jīng)活動增強的程度呈正相關。交感神經(jīng)過度激活能通過增加外周血管阻力和心輸出量、激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng),胰島素抵抗以及誘發(fā)中樞和外周炎性反應等途徑引起血壓升高。許多因素可影響交感神經(jīng)的緊張性,例如血液循環(huán)中的激素、血漿滲透壓、血Na+水平和心肺活動的傳入信息等。近年來發(fā)現(xiàn)動脈血氧分壓(PaO2)和二氧化碳分壓(PaCO2)的改變除了興奮化學感受器調(diào)節(jié)呼吸運動,還可以導致交感神經(jīng)活動異常,并且已經(jīng)成為此領域一個研究熱點。呼吸-交感神經(jīng)偶聯(lián)(respiratory-sympathetic coupling)是指通過呼吸和交感神經(jīng)系統(tǒng)存在的解剖和功能上的偶聯(lián),優(yōu)化通氣-血流比值的一種調(diào)節(jié)機制。根據(jù)神經(jīng)解剖學知識,呼吸和循環(huán)系統(tǒng)的基礎調(diào)控中樞主要在腦干,參與二者調(diào)控的神經(jīng)環(huán)路之間有復雜的突觸聯(lián)系。有些核團(例如孤束核)既能調(diào)節(jié)呼吸也能調(diào)節(jié)血壓,所以參與呼吸和血壓調(diào)控的神經(jīng)環(huán)路之間可能通過相互作用,形成一種穩(wěn)態(tài)機制。從功能學上看,呼吸運動可影響心交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)傳出活動,使基礎心率(呼吸性竇性心律不齊)和動脈血壓(Traube-Hering wave)出現(xiàn)節(jié)律性波動,因此呼吸和心血管系統(tǒng)通過相互協(xié)調(diào)形成一個動態(tài)體系。呼吸-交感神經(jīng)偶聯(lián)的加強常發(fā)生于血氣改變時,例如低氧或高碳酸血癥一方面刺激化學感受器引起呼吸反射,同時通過中樞神經(jīng)環(huán)路興奮交感中樞進而觸發(fā)心血管反射。呼吸-交感神經(jīng)偶聯(lián)的異常改變與許多疾病相關,如早產(chǎn)兒呼吸暫停、嬰兒突發(fā)性死亡綜合征、阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征、家族性植物神經(jīng)功能障礙癥、Rett綜合征和高血壓病。作為目前一個研究熱點,呼吸-交感神經(jīng)偶聯(lián)是否為高血壓的重要發(fā)病機制是亟待解決的問題。第一部分:急性低氧對自發(fā)性高血壓大鼠心肺活動的影響目的:觀察急性低氧激活頸動脈體化學感受器對自發(fā)性高血壓大鼠呼吸和心血管活動的效應。方法:實驗采用幼年(5周齡,血壓正常)和成年(12-15周齡,高血壓)的自發(fā)性高血壓(SH)大鼠和同齡的血壓正常的Wistar Kyoto(WKY)大鼠。應用無創(chuàng)全體積描記系統(tǒng)(WBP)評估低氧性通氣反應(HVR);應用無線生物信號遙測系統(tǒng)記錄清醒動物動脈血壓和心率(HR)。觀察急性低氧(10%O2,5min)對清醒大鼠呼吸參數(shù)、動脈血壓以及心率的影響。麻醉狀態(tài)下同步記錄大鼠膈神經(jīng)放電活動(PND)、動脈血壓和HR,觀察急性低氧對麻醉大鼠心肺活動的影響。通過比較急性低氧下竇神經(jīng)完整(CBI)和去竇神經(jīng)(CBD)對清醒和麻醉大鼠心肺活動的影響,探討頸動脈體(CB)化學感受器的參與作用。血氣分析實驗觀察SH和WKY大鼠在常氧和急性低氧時PaO2和血氧飽和度。通過Western blot技術測定低氧誘導因子2α(HIF2α)在成年SH和WKY大鼠頸動脈體中的表達差異。結果:1.在常氧下幼年SH和WKY大鼠潮氣量(TV)、呼吸頻率(RF)和每分通氣量(MV)沒有顯著差異;成年SH比WKY大鼠TV顯著增加(P0.01),RF有降低的趨勢,MV沒有顯著差異。結果表明,幼年SH和WKY大鼠基礎呼吸參數(shù)沒有差異,但成年SH大鼠靜息狀態(tài)下出現(xiàn)深緩的呼吸模式。2.急性低氧刺激時,兩組大鼠均表現(xiàn)為TV、RF和MV的增加,但是幼年組SH和WKY大鼠組之間的呼吸參數(shù)無顯著性差異;成年組SH大鼠的潮氣量和每分通氣量比WKY大鼠更高(P0.01),但是兩組動物的呼吸頻率沒有差別。并且去除竇神經(jīng)后SH和WKY大鼠在低氧下的MV沒有顯著差異,結果提示,成年SH大鼠對低氧通氣反應增強可能與CB有關。3.清醒條件下,急性低氧引起成年SH和WKY大鼠平均動脈壓(MAP)降低,兩者降低的幅度沒有顯著性差異;急性低氧后兩組動物HR都加快,并且SH較WKY大鼠HR升高的幅度更大(P0.05)。結果表明,低氧激活SH大鼠CB導致心交感神經(jīng)傳出活動顯著增強。4.麻醉狀態(tài)下,急性低氧刺激后CSI組大鼠PND頻率都增加,其中SH比WKY大鼠增加的更為明顯(P0.01),而CSD動物在低氧時膈神經(jīng)放電頻率基本沒有變化,說明急性低氧導致大鼠膈神經(jīng)放電頻率的增加與頸動脈體有關,并且SH大鼠頸動脈體的低氧敏感性升高。5.急性低氧顯著降低麻醉大鼠的MAP,竇神經(jīng)完整的SH和WKY大鼠MAP降低的幅度沒有差別,而去除竇神經(jīng)的SH大鼠MAP降低的幅度大于WKY大鼠(P0.05);急性低氧導致竇神經(jīng)完整的SH大鼠HR加快而WKY的HR降低(P0.01)。去除竇神經(jīng)后低氧使兩組大鼠HR都降低,而SH比WKY大鼠降低的幅度更大(P0.05)。結果提示,低氧激活SH大鼠CB引起的交感神經(jīng)傳出活動顯著增強。6.血氣分析結果表明,在常氧時四組大鼠PaO2和血氧飽和度沒有顯著差異;急性低氧后,PaO2和氧飽和度與常氧狀態(tài)相比均出現(xiàn)顯著降低,各組動物之間沒有顯著差異。常氧下各組大鼠動脈血p H值沒有顯著差異,急性低氧時CSI組SH和WKY大鼠血液p H值都升高(P0.05),而CSD組大鼠沒有發(fā)生變化。7.Western blot實驗結果表明,SH大鼠頸動脈體HIF2α蛋白表達比WKY大鼠明顯降低。小結:急性低氧激活SH大鼠CB引起增強的通氣反應和交感神經(jīng)傳出活動,這種現(xiàn)象可能與SH大鼠CB對低氧的敏感性升高有關。SH大鼠頸動脈體HIF2α低表達是否與CB的氧敏感性升高有關需進一步實驗證實。第二部分:呼吸-交感神經(jīng)偶聯(lián)的放大效應促進高血壓的發(fā)生目的:探討呼吸-交感神經(jīng)偶聯(lián)在SH大鼠是否參與高血壓的發(fā)生。方法:實驗采用幼年(5周齡)和成年(12-15周齡)的自發(fā)性高血壓(SH)大鼠和同齡的血壓正常的Wistar Kyoto(WKY)大鼠。聯(lián)合應用WBP和無線生物信號遙測系統(tǒng),同時記錄和分析清醒大鼠在吸入不同濃度CO2刺激時的高碳酸性通氣反應(HCVR)、動脈血壓以及心率的變化。在麻醉大鼠,應用呼吸機維持機械通氣,CO2分析儀監(jiān)測呼氣末CO2濃度(ETCO2)并維持ETCO2=3~4%作為基礎狀態(tài),切斷迷走神經(jīng)和頸動脈竇神經(jīng),同步記錄PND、腎交感神經(jīng)放電(RSNA)、動脈血壓和HR。通過增加吸入氣中CO2濃度誘導大鼠高碳酸血癥,通過過度通氣誘導大鼠低碳酸血癥,分別觀察SH和WKY大鼠在高碳酸血癥和低碳酸血癥時上述指標和T-H波的變化。動脈采血,分析在不同ETCO2時SH和WKY大鼠動脈血p H和PaCO2的差異。結果:1.暴露于純氧下(100%O2,0%CO2),幼年SH與WKY大鼠的呼吸參數(shù)無顯著差異。隨著吸入氣中CO2濃度升高,兩組大鼠TV、RF和MV逐漸升高。當吸入5%和8%CO2時,SH大鼠的MV顯著高于WKY大鼠(P0.05)。2.吸入純氧時,成年SH與WKY大鼠的MV沒有顯著差別,但是SH大鼠TV高于WKY(P0.05),表明成年SH大鼠呼吸模式發(fā)生改變。隨著吸入氣中CO2濃度升高,兩組成年大鼠RF逐漸升高但是沒有顯著差異,而SH比WKY大鼠TV和MV顯著升高(P0.01 at5-8%CO2)。去除CB的神經(jīng)支配(CSD)對上述結果無顯著影響。提示外周化學感受器對SH和WKY大鼠的高碳酸性通氣反應的差異性無明顯影響。3.隨著吸入氣中CO2濃度升高兩組CSI大鼠平均動脈壓(MAP)和HR逐漸升高,SH大鼠的HR增加的幅度(P0.01 at 5-8%CO2)比WKY大鼠更大,同時SH大鼠T-H波幅度也比WKY大鼠更大(P0.05 at 8%CO2)。手術切除頸動脈竇神經(jīng)后CO2引起的上述效應仍然存在,提示外周化學感受器對高碳酸引起的SH和WKY大鼠心血管反應的差異性無明顯影響。4.高碳酸血癥時(ETCO2=6%and 8%),兩組麻醉大鼠PND幅度均增加,并且SH大鼠PND幅度比WKY大鼠更大(P0.05)。高碳酸血癥引起大鼠動脈血壓逐漸升高,并且SH大鼠MAP增加的幅度比WKY更大(P0.05 at ETCO2=6%,P0.01 at ETCO2=8%)。此外,SH大鼠T-H波的幅度比WKY大鼠更大(P0.01)。高碳酸血癥引起兩組大鼠RSNA均增強,SH大鼠RSNA積分比WKY大鼠更大(P0.01),并且RSNA增加的幅度也比WKY大鼠更大(P0.01 at ETCO2=8%)。5.低碳酸血癥時,隨著ETCO2的降低,大鼠膈神經(jīng)放電幅度和頻率逐漸降低,在ETCO2=1%時SH和WKY大鼠相比沒有顯著性差異。隨著ETCO2的降低大鼠血壓也逐漸降低,在ETCO2=1%時SH比WKY大鼠MAP降低的幅度更明顯(P0.05),同時SH與WKY大鼠血壓、T-H波和RSNA沒有顯著差異。6.大鼠ETCO2與PaCO2和血液p H值都呈線性相關,在相同ETCO2時SH大鼠與WKY大鼠血液PaCO2和p H值沒有顯著性差異。小結:SH大鼠的中樞呼吸化學感受器敏感性升高,引起HCVR增強和交感神經(jīng)系統(tǒng)的過度激活,促進了高血壓的發(fā)生。第三部分:自發(fā)性高血壓大鼠中樞呼吸化學感受器敏感性增高的機制目的:探討SH大鼠斜方體后核(RTN)和孤束核(NTS)神經(jīng)元的CO2敏感性是否升高以及可能的機制。方法:實驗采用12-15周齡雄性SH和血壓正常的WKY大鼠。為評估RTN和NTS神經(jīng)元對CO2的敏感性是否升高,應用c-fos來標記CO2敏感性神經(jīng)元,比較SH和WKY大鼠c-fos免疫反應陽性(c-fos+)的神經(jīng)元數(shù)目的差異。此外,應用Western blot技術,分析兩組大鼠RTN和NTS的p H敏感性通道或參與呼吸調(diào)節(jié)的信號分子的表達是否異常。結果:1.SH大鼠RTN和NTS的c-fos+神經(jīng)元數(shù)目明顯多于WKY大鼠(P0.05),提示SH大鼠有更多CO2敏感性神經(jīng)元為呼吸節(jié)律中樞提供興奮性驅(qū)動。2.在RTN,SH大鼠的TASK-1、TASK-2、ASIC3、Kv12.1通道和Orexin receptor 2蛋白水平上調(diào)(P0.05),而TASK-3表達下調(diào)(P0.05)。ASIC1、ASIC2、Kv12.2、Kv7.2、Kv7.3、Kv7.5、Kir2.3、Orexin receptor 1在兩組大鼠表達無差異(P0.05)。3.在NTS,SH大鼠的ASIC1、ASIC2和Kv12.1通道蛋白表達上調(diào)(P0.05),而TASK-2、ASIC3、Kv12.2通道和Orexin receptor 1下調(diào)(P0.05)。TASK-13,Kv7.2、Kv7.3、Kv7.5、Kir2.3和Orexin receptor 2在兩組大鼠表達無差異(P0.05)。小結:SH大鼠RTN和NTS神經(jīng)元化學敏感性升高,其機制可能與CO2/H+敏感性通道和Orexin受體的異常表達有關。第四部分:慢性低氧適應對糖尿病合并高血壓大鼠腎臟的保護作用目的:探討低氧適應對2型糖尿病合并高血壓大鼠腎臟的保護作用及其可能的機制。方法:SD大鼠隨機分為三組:糖尿病組(DM,由高脂飲食聯(lián)合小劑量鏈脲佐菌素誘導),糖尿病加慢性低氧處理組(DM+CIHH,糖尿病模型制備成功后,接受28天每天6小時模擬海拔5000米高原的低氧處理)和正常對照組(CON)。每周定時測定大鼠飲食量、飲水量、尿量、體重和血壓,實驗結束后取血測大鼠血液生化指標,留取尿液測大鼠尿微量白蛋白。取腎臟組織做形態(tài)學染色,測定腎組織超氧化物歧化酶(SOD)活力和丙二醛(MDA)含量,使用Western blot方法檢測轉(zhuǎn)錄生長因子(TGF-β1)和低氧誘導因子(HIFs)蛋白在大鼠腎組織的表達。結果:1.DM和DM+CIHH大鼠空腹血糖明顯高于CON大鼠(P0.01),而DM和DM+CIHH大鼠相比沒有差異(P0.05)。DM和DM+CIHH大鼠血清甘油三酯和膽固醇比CON大鼠顯著升高(P0.01),并且DM+CIHH大鼠比DM大鼠明顯降低(P0.01)。與CON大鼠相比,DM和DM+CIHH大鼠飲食量、飲水量和尿量顯著增加,體重明顯降低(P0.05),但是DM和DM+CIHH組相比以上指標均沒有顯著性差異(P0.05)。2.DM和DM+CIHH大鼠動脈血壓明顯高于CON大鼠(P0.01),并且DM+CIHH大鼠動脈血壓顯著低于DM大鼠(P0.01)。3.DM和DM+CIHH大鼠24h尿白蛋白總量比CON大鼠顯著增多(P0.05),并且DM+CIHH大鼠比DM大鼠明顯降低(P0.01)。4.DM大鼠腎小球面積、系膜區(qū)面積和系膜相對面積比CON大鼠明顯增加(P0.05),而DM+CIHH大鼠比DM大鼠顯著改善(P0.05)。DM大鼠還出現(xiàn)腎小球和間質(zhì)纖維化,并且DM+CIHH大鼠得到了顯著改善(P0.05)。5 DM組大鼠SOD活力顯著低于CON大鼠(P0.01),而經(jīng)過CIHH處理的DM+CIHH大鼠SOD活力明顯高于DM大鼠(P0.05)。DM大鼠MDA含量比CON明顯升高(P0.01),而DM+CIHH大鼠則比DM顯著下降(P0.05)。6 DM大鼠腎皮質(zhì)TGF-β1蛋白表達比CON大鼠顯著升高(P0.05),而DM+CIHH大鼠比DM大鼠明顯降低(P0.05)。DM大鼠腎皮質(zhì)HIF1α和HIF2α蛋白表達與CON大鼠相比出現(xiàn)明顯下調(diào)(P0.05),DM+CIHH大鼠HIF1α表達比DM顯著增加(P0.05),而HIF2α的表達在兩組動物間沒有顯著差異(P0.05)。小結:慢性低氧適應對高脂飲食聯(lián)合小劑量鏈脲佐菌素誘導的2型糖尿病合并高血壓大鼠模型具有腎臟保護作用,其作用可能與激活HIF1α,改善氧化應激,對抗糖尿病狀態(tài)下TGF-β1表達增加和降低血壓有關。結論:外周和中樞呼吸化學感受器的化學敏感性升高,增強呼吸化學感受器反射,同時引起交感神經(jīng)系統(tǒng)的傳出活動增強,促進了SH大鼠高血壓的發(fā)生。其機制可能與CB、RTN和NTS的神經(jīng)元上異常表達的pH敏感性通道等有關。
[Abstract]:......
【學位授予單位】：河北醫(yī)科大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2017
【分類號】：R544.1

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