發(fā)布時(shí)間：2018-02-08 16:51

  本文關(guān)鍵詞： 外泌體 4T1細(xì)胞株 小鼠骨髓來(lái)源的巨噬細(xì)胞 髓源性抑制細(xì)胞 小鼠肺單個(gè)核細(xì)胞 X-射線　出處：《河北醫(yī)科大學(xué)》2017年碩士論文　論文類(lèi)型：學(xué)位論文

【摘要】：目的:放療是腫瘤治療的有效方法之一,目前約有一半的腫瘤患者依賴放療。但放療也存在一些問(wèn)題,如單獨(dú)放療很難根除腫瘤,甚至在一些情況下還會(huì)造成腫瘤的播散或轉(zhuǎn)移。某些實(shí)體腫瘤經(jīng)一定劑量的射線照射后,容易發(fā)生上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT),形成循環(huán)腫瘤細(xì)胞(CTCs),使腫瘤轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)增加。CTCs相當(dāng)于腫瘤的“種子”,合適的微環(huán)境對(duì)CTCs的募集及定植至關(guān)重要,而免疫失衡狀態(tài)的微環(huán)境顯然有利于CTCs的定植與生長(zhǎng)。腫瘤來(lái)源的外泌體(tumor derived exosomes,TD-exosomes)是由腫瘤細(xì)胞釋放的直徑為30-150nm的內(nèi)吞囊泡,通過(guò)攜帶蛋白質(zhì)、DNA、RNAs及mi RNAs等信息分子參與細(xì)胞間的聯(lián)系。本實(shí)驗(yàn)以小鼠乳腺癌細(xì)胞系(4T1)及其荷瘤小鼠為模型,觀察4T1細(xì)胞經(jīng)X-射線照射后分泌的外泌體對(duì)4T1生長(zhǎng)和遷移的影響及其對(duì)小鼠巨噬細(xì)胞的作用,并探討4T1經(jīng)X-射線照射后分泌的外泌體對(duì)腫瘤遷移的可能機(jī)制。方法:1 X-射線照射誘導(dǎo)小鼠乳腺癌4T1細(xì)胞凋亡和EMT轉(zhuǎn)化1.1體外培養(yǎng)小鼠乳腺癌4T1細(xì)胞,采用不同劑量的X-射線(0Gy、10Gy、20Gy、30Gy)照射,24h后收集細(xì)胞,PE-Annexin V和7-AAD標(biāo)記細(xì)胞,流式細(xì)胞術(shù)觀察4T1細(xì)胞的凋亡情況。1.2 4T1細(xì)胞經(jīng)不同劑量的X-射線(0Gy、10Gy、20Gy、30Gy)照射,24h后收集細(xì)胞,Western blot檢測(cè)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)相關(guān)蛋白Vimentin、N-Cadherin、E-Cadherin。2 X-射線局部照射促進(jìn)4T1荷瘤小鼠肺轉(zhuǎn)移取雌性6周齡Balb/c小鼠,隨機(jī)分為三組,正常對(duì)照組,荷瘤組,X-射線照射荷瘤組。小鼠于右側(cè)第四對(duì)乳腺脂肪墊接種1×106個(gè)4T1細(xì)胞,兩周后,X-射線照射荷瘤組的小鼠接受X-射線(20Gy)照射瘤灶,10天后將所有小鼠處死。稱量肺重觀察肺轉(zhuǎn)移情況;取左肺上葉,通過(guò)病理切片、HE染色觀察腫瘤肺轉(zhuǎn)移情況;取右肺,機(jī)械法分離肺組織提取單細(xì)胞懸液,流式細(xì)胞術(shù)觀察小鼠肺內(nèi)MDSCs(CD11b+Gr-1+)、巨噬細(xì)胞(CD11b+F4/80+)數(shù)。3 X-射線照射的4T1促進(jìn)4T1-GFP增殖取對(duì)數(shù)生長(zhǎng)期的4T1細(xì)胞,接受0Gy、10Gy、20Gy、30Gy X-射線照射后,用含0.02%EDTA的胰酶消化,每個(gè)照射劑量組的細(xì)胞調(diào)整細(xì)胞密度為3×105個(gè)/孔,置于6孔板,每組置3個(gè)復(fù)孔。然后每孔加入1×105個(gè)4T1-GFP(帶有綠色熒光)細(xì)胞,48h后,胰酶消化,收集細(xì)胞,每孔細(xì)胞加入一個(gè)流式管,用流式細(xì)胞儀檢測(cè)4T1-GFP數(shù)量的百分比。4 X-射線照射后4T1細(xì)胞釋放的外泌體對(duì)4T1細(xì)胞增殖、遷移的影響4.1外泌體的制備及電鏡觀察收集體外培養(yǎng)4T1細(xì)胞及經(jīng)X射線照射后培養(yǎng)72h 4T1細(xì)胞的培養(yǎng)上清,差速離心法分離提取外泌體:2000rpm,10min;3000rpm,30min;11000rpm;60min;然后將上清超高速100,000×g離心16 h,以少量PBS重懸所得沉淀。最后用磷鎢酸負(fù)染外泌體并在透射電鏡下觀察exosomes的形態(tài),并以Nanodrop進(jìn)行定量。4.2 4T1來(lái)源的外泌體對(duì)體外培養(yǎng)的4T1細(xì)胞增殖、遷移能力的影響通過(guò)實(shí)時(shí)無(wú)標(biāo)記細(xì)胞分析儀(RTCA)、Transwell細(xì)胞遷移實(shí)驗(yàn)觀察不同劑量X-射線(0Gy、10Gy、20Gy、30Gy)照射4T1細(xì)胞分泌的外泌體對(duì)4T1細(xì)胞增殖、遷移能力的影響。4.3 Western blot檢測(cè)不同劑量X-射線(0Gy、10Gy、20Gy、30Gy)照射4T1細(xì)胞分泌的外泌體刺激4T1細(xì)胞對(duì)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)相關(guān)蛋白Vimentin、N-Cadherin、E-Cadherin的表達(dá)。5 X-射線照射后4T1細(xì)胞釋放的外泌體對(duì)小鼠乳腺癌肺轉(zhuǎn)移的影響及其可能的機(jī)制取雌性6周齡Balb/c小鼠,隨機(jī)分為4組,正常對(duì)照組、PBS組、4T1/exo組、ir-4T1/exo組。實(shí)驗(yàn)組的小鼠經(jīng)乙醚麻醉,分別經(jīng)鼻吸入PBS、未經(jīng)X-射線照射4T1分泌的外泌體(4T1/exo)、經(jīng)20Gy劑量的X-射線照射4T1分泌的外泌體(ir-4T1/exo),每周3次,每次60μl,連續(xù)3周。三周后將每組小鼠分成2個(gè)小組。第一小組:取小鼠肺組織;第二小組:經(jīng)尾靜脈給3個(gè)實(shí)驗(yàn)組的小鼠(PBS、4T1/exo和ir-4T1/exo)注射1×105個(gè)4T1細(xì)胞。稱量肺重觀察肺轉(zhuǎn)移情況;取左肺上葉,通過(guò)病理切片、HE染色觀察腫瘤肺轉(zhuǎn)移情況。分別取上述不同處理組的小鼠肺組織(左肺下葉,大約0.037g),用勻漿器進(jìn)行組織勻漿,ELISA檢測(cè)肺勻漿液中細(xì)胞因子CXCL1、IL-1α、G-CSF、IL-10含量。6 X-射線照射前后4T1細(xì)胞分泌的外泌體攜帶的細(xì)胞因子蛋白芯片技術(shù)檢測(cè)X-射線照射前后(0Gy、20Gy)4T1細(xì)胞分泌的外泌體(4T1/exo、ir-4T1/exo)中包含的細(xì)胞因子。ELISA驗(yàn)證X-射線照射前后(0Gy、20Gy)4T1細(xì)胞分泌的外泌體中包含的細(xì)胞因子。7外泌體刺激小鼠骨髓巨噬細(xì)胞(BMDM)的培養(yǎng)上清對(duì)4T1細(xì)胞增殖和遷移的影響7.1 BMDM細(xì)胞的培養(yǎng)取Balb/c小鼠股骨腔內(nèi)的骨髓細(xì)胞,用完全1640培養(yǎng)基培養(yǎng)。加入細(xì)胞因子GM-CSF刺激7天,終濃度為50ng/ml,刺激3天后補(bǔ)一次刺激因子。7.2外泌體刺激BMDM細(xì)胞48h,收集培養(yǎng)上清,通過(guò)實(shí)時(shí)無(wú)標(biāo)記細(xì)胞分析儀(RTCA)、Transwell細(xì)胞遷移實(shí)驗(yàn)觀察該上清對(duì)4T1細(xì)胞增殖、遷移能力的影響。ELISA檢測(cè)外泌體刺激BMDM細(xì)胞后培養(yǎng)上清中細(xì)胞因子CXCL1、IL-1α、G-CSF含量的變化。7.3外泌體刺激BMDM細(xì)胞對(duì)M1、M2相關(guān)蛋白表達(dá)的影響體外培養(yǎng)BMDM細(xì)胞,經(jīng)外泌體刺激48h,收總蛋白,Western blot檢測(cè)外泌體刺激BMDM細(xì)胞對(duì)IKappa B、IKKa表達(dá)的影響。7.4外泌體刺激對(duì)BMDM細(xì)胞的p38MAPK信號(hào)分子的影響體外培養(yǎng)BMDM細(xì)胞,經(jīng)外泌體刺激48h,收總蛋白,Western blot檢測(cè)外泌體刺激BMDM細(xì)胞對(duì)細(xì)胞信號(hào)通路分子p38MAPK、p-p38表達(dá)的影響。結(jié)果:1 X-射線照射促進(jìn)4T1細(xì)胞凋亡率明顯增高,與未經(jīng)照射的4T1細(xì)胞相比差異顯著(P0.01),并且20Gy組明顯高于10Gy、30Gy組的凋亡率(P0.01)。Western blot結(jié)果顯示X-射線(20Gy、30Gy)使4T1 E-Cadherin表達(dá)下降(P0.05)。2 X-射線可明顯降低荷瘤小鼠原位瘤的重量(P0.05),但促進(jìn)肺內(nèi)轉(zhuǎn)移灶增多。流式細(xì)胞儀結(jié)果顯示,X-射線使小鼠肺內(nèi)MDSCs細(xì)胞、巨噬細(xì)胞數(shù)量增多(P0.01)。3將4T1-GFP細(xì)胞加入經(jīng)X-射線照射的4T1細(xì)胞的培養(yǎng)體系中,與未經(jīng)照射或10Gy照射的4T1細(xì)胞相比,經(jīng)20Gy或30Gy照射的4T1細(xì)胞明顯促進(jìn)4T1-GFP細(xì)胞增殖(均為P0.05)。4利用差速離心方法得到4T1細(xì)胞分泌的外泌體,通過(guò)磷鎢酸負(fù)染在透射電子顯微鏡下觀察到直徑約在30-150nm的橢圓形顆粒,中間淡染,邊緣深染。5實(shí)時(shí)無(wú)標(biāo)記細(xì)胞分析儀、Transwell細(xì)胞遷移實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,20Gy劑量的X-射線照射4T1細(xì)胞分泌的外泌體與未照射組分泌的外泌體相比,可明顯促進(jìn)4T1細(xì)胞增殖與遷移(P0.05)。Western blot結(jié)果顯示30Gy劑量的X-射線照射4T1細(xì)胞分泌的外泌體與其他三組照射劑量組(0Gy、10Gy、20Gy)相比可明顯下調(diào)E-Cadherin表達(dá)(P0.05)。6荷瘤小鼠肺重結(jié)果顯示,與未吸入外泌體組相比,吸入外泌體的小鼠肺重明顯增加(P0.01),且ir-4T1/exo較4T1/exo肺重明顯增加(P0.01);肺組織病理切片結(jié)果顯示,ir-4T1/exo較4T1/exo促進(jìn)腫瘤肺轉(zhuǎn)移。ELISA結(jié)果顯示,肺組織勻漿ir-4T1/exo組CXCL1、G-CSF的含量高于4T1/exo組(P0.01)。7蛋白芯片技術(shù)結(jié)果顯示,4T1/exo與ir-4T1/exo相比,細(xì)胞因子RANTES、MCP1、CXCL1含量明顯增高(P0.05)。而ELISA結(jié)果顯示,ir-4T1/exo中CXCL1的含量高于4T1/exo組(P0.01)。8實(shí)時(shí)無(wú)標(biāo)記細(xì)胞分析儀、Transwell細(xì)胞遷移實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,ir-4T1/exo刺激BMDM細(xì)胞的培養(yǎng)上清與4T1/exo組相比可明顯促進(jìn)4T1細(xì)胞的增殖與遷移(P0.01)。ELISA結(jié)果顯示,BMDM細(xì)胞經(jīng)4T1/exo、ir-4T1/exo刺激后的培養(yǎng)上清中細(xì)胞因子CXCL1、G-CSF、IL-1α含量增多(P0.01)。9 Western blot結(jié)果顯示外泌體作用BMDM細(xì)胞后NF-κB IKappa B、IKKa表達(dá)無(wú)差異;p38 MAPK磷酸化水平增加。結(jié)論:1 X-射線局部照射可促進(jìn)4T1荷瘤小鼠肺轉(zhuǎn)移。2 X-射線照射后4T1細(xì)胞釋放的外泌體對(duì)4T1體內(nèi)外的增殖或遷移有促進(jìn)作用。3 X-射線照射后4T1細(xì)胞釋放的外泌體刺激BMDM細(xì)胞的培養(yǎng)上清促進(jìn)體外4T1細(xì)胞的增殖與遷移。4 X-射線照射后4T1細(xì)胞釋放的外泌體可激活炎癥因子相關(guān)信號(hào)通路。
[Abstract]:Objective : Radiotherapy is one of the effective methods for the treatment of tumors . Approximately half of the tumor patients rely on radiotherapy . However , there are some problems in radiotherapy , such as the difficulty in eradicating the tumor by radiotherapy alone . In some cases , it is difficult to eradicate the tumor , and even in some cases , the epithelial mesenchymal transition ( EMT ) is easy to occur , and the circulating tumor cells ( CTCs ) are formed , so that the tumor metastasis risk is increased . CTCs are equivalent to the " seeds of the tumor . The tumor derived exosomes ( TD - exosomes ) were irradiated by X - ray ( 0 Gy , 10 Gy , 20 Gy , 30 Gy ) for 24 h . The cells were collected by X - ray irradiation ( 0 Gy , 10 Gy , 20 Gy , 30 Gy ) . The proliferation and migration ability of 4T1 cells irradiated by X - ray irradiation ( 0Gy , 10Gy , 20Gy , 30Gy ) were observed by flow cytometry . The expression of cytokines CXCL1 , IL - 1偽 , G - CSF and IL - 10 in the bone marrow of Balb / c mice were measured by ELISA . The effects of the secretion of cytokines CXCL1 , IL - 1偽 , G - CSF and IL - 10 on the proliferation and migration of 4T1 cells were observed by ELISA . The results showed that X - ray irradiation promoted the proliferation and migration of 4T1 - GFP cells ( P0.05 ) . The results showed that X - ray irradiation promoted the proliferation and migration of 4T1 - GFP cells ( P0.05 ) . IL - 1偽 content increased ( P0.01 ) . 9 Western blot showed no difference in the expression of NF - 魏B IKANGB and IKK in vitro . Conclusion : 1 X - ray irradiation can promote the proliferation and migration of 4T1 cells . The exosomes released by X - ray irradiation stimulated the proliferation and migration of 4T1 cells .

【學(xué)位授予單位】：河北醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類(lèi)號(hào)】：R730.55

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2 張卓亞;間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)B6.MRL-Fas~(lpr)小鼠濾泡輔助T細(xì)胞的調(diào)節(jié)作用及機(jī)制研究[D];南京大學(xué);2015年

3 周明;As_2O_3聯(lián)合γ分泌酶抑制劑影響肝癌HepG_2細(xì)胞耐藥性的研究[D];石河子大學(xué);2015年

4 劉冰慧;凋亡細(xì)胞對(duì)巨噬細(xì)胞IL-12家族細(xì)胞因子調(diào)控的研究[D];河北醫(yī)科大學(xué);2015年

5 韓青青;Th22細(xì)胞及其效應(yīng)因子IL-22與類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎及合并間質(zhì)性肺病相關(guān)性的研究[D];河北醫(yī)科大學(xué);2015年

6 張騰飛;吉西他濱與AMD3100聯(lián)合應(yīng)用于膽管癌RBE細(xì)胞株對(duì)CXCR4/CXCL12軸的作用[D];河北醫(yī)科大學(xué);2015年

7 王們X ;EAAL細(xì)胞聯(lián)合全反式維甲酸對(duì)人肺腺癌細(xì)胞株A549體內(nèi)外作用的研究[D];河北醫(yī)科大學(xué);2015年

8 李超楠;兩種典型OPFRs對(duì)PC12細(xì)胞的神經(jīng)毒性及其機(jī)制探究[D];中國(guó)人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院;2015年

9 楊明;促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子1型受體經(jīng)cAMP/PKA信號(hào)通路對(duì)U87MG細(xì)胞凋亡機(jī)制的研究[D];河北醫(yī)科大學(xué);2015年

10 李廣康;RNAi沉默Rap2B基因?qū)盒赞D(zhuǎn)化BEAS-2B細(xì)胞的作用[D];鄭州大學(xué);2015年

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本文編號(hào)：1495910