本文關(guān)鍵詞： 流感疫苗 T淋巴細(xì)胞 脈絡(luò)膜 神經(jīng)發(fā)生 M2極化　出處：《中山大學(xué)》2016年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

【摘要】：背景1917-1919年,歐洲爆發(fā)流感疫情,又稱西班牙流感,導(dǎo)致全球2000萬(wàn)人死亡,是歷史上最嚴(yán)重的流感疫情。1957-1958年,中國(guó)爆發(fā)流感疫情,其后擴(kuò)散至世界各地,又稱亞洲流感,造成全球100萬(wàn)人死亡;1968-1969年,香港爆發(fā)流感疫情,導(dǎo)致全球約70萬(wàn)人死亡。2009年,一種新型的三源重配的甲型H1N1流感病毒先后在墨西哥和北美爆發(fā),隨后蔓延至世界各地,最終造成全球超過(guò)28萬(wàn)人死亡。2009年的這次流感疫情中,感染人群以中青年為主,65歲以下的感染人群比例占80%,而孕婦作為流感病毒的易感人群而受到了廣泛關(guān)注。因此,國(guó)際免疫接種實(shí)施顧問(wèn)委員會(huì)建議孕婦接種滅活的甲型H1N1流感疫苗來(lái)預(yù)防病毒感染。值得注意的是,中國(guó)的孕婦接種流感疫苗的覆蓋率較低。雖然甲型H1N1流感病毒大爆發(fā)已經(jīng)得到很好的控制,然而流感病毒其他亞型,如高致病性H5N1、H7N9流感病毒均在人群中持續(xù)性或散在性爆發(fā),呈卷土重來(lái)之勢(shì),嚴(yán)重威脅人類健康。遺憾的是,中國(guó)孕婦接種流感疫苗覆蓋率偏低,而嬰幼兒及成年人精神疾病發(fā)病率逐年升高(2010年,15%,大約1.7億人),排除遺傳因素的影響,雖然二者是否存在內(nèi)在的聯(lián)系還不清楚。但是研究表明未接種流感疫苗的孕婦感染流感病毒的概率明顯比接種流感疫苗孕婦的感染率高,這可能是近年來(lái)精神疾病發(fā)病率逐年升高的一個(gè)解釋。近年來(lái),隨著腦認(rèn)知與腦疾病研究的逐漸深入,腦和脊髓已不再認(rèn)為是“免疫豁免器官”。越來(lái)越多的研究表明,外周適應(yīng)性免疫狀態(tài)的改變對(duì)海馬神經(jīng)發(fā)生和認(rèn)知功能產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響,近年來(lái)的機(jī)制研究主要集中在免疫因子和免疫細(xì)胞上。適應(yīng)性免疫反應(yīng)改變外周免疫因子水平,激活單核巨噬細(xì)胞或者t淋巴細(xì)胞,激活的t淋巴細(xì)胞和單核巨噬細(xì)胞被募集到外周與中樞臨界處-脈絡(luò)膜。因?yàn)槊}絡(luò)膜由疏松的血管細(xì)胞和脈絡(luò)膜上皮細(xì)胞構(gòu)成,通透性較強(qiáng),所以允許外周免疫細(xì)胞在不破壞血腦屏障的前提下滲透入腦脊液和腦膜。最終通過(guò)釋放免疫因子,如il-10,il-4等調(diào)節(jié)神經(jīng)發(fā)生和行為功能。本實(shí)驗(yàn)室前期的研究已經(jīng)證實(shí),孕期接種甲型h1n1流感疫苗促進(jìn)孕鼠海馬神經(jīng)發(fā)生和工作記憶能力,我們提出外周免疫狀態(tài)的改變,上調(diào)腦內(nèi)生長(zhǎng)因子bdnf及igf-1的水平,降低腦內(nèi)炎癥因子的表達(dá),在腦內(nèi)形成一個(gè)有利于神經(jīng)元生長(zhǎng)、存活的微環(huán)境,最終提高認(rèn)知功能。然而,外周免疫狀態(tài)的改變?nèi)绾握{(diào)節(jié)腦內(nèi)的微環(huán)境,其潛在的機(jī)制還不清楚。因此,本課題在已有的研究基礎(chǔ)上,采用激光共聚焦拍攝技術(shù),腦立體定位注射技術(shù),熒光定量pcr以及流式細(xì)胞術(shù)等方法,旨在探討外周適應(yīng)性免疫是通過(guò)哪些調(diào)節(jié)因子和免疫細(xì)胞影響腦認(rèn)知功能的,即外周調(diào)節(jié)中樞的中間環(huán)節(jié)是什么。為探討孕期接種甲型h1n1流感疫苗促進(jìn)神經(jīng)發(fā)生及工作記憶能力提供堅(jiān)實(shí)的理論基礎(chǔ)。也為孕期接種流感疫苗的安全性提供實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。研究方法1.實(shí)驗(yàn)動(dòng)物與免疫接種8周齡的c57bl/6孕鼠(spf級(jí)),通過(guò)檢查陰栓獲得準(zhǔn)確妊娠時(shí)間,隨機(jī)分為6組,每組6-10只。在妊娠早期(第2.5天),其中兩組分別股四頭肌接種滅活的甲型h1n1流感疫苗(pre+aiv),劑量為3μg/只,對(duì)照組注射等量無(wú)菌pbs(pre)。甲型h1n1流感疫苗購(gòu)買于廣東省疾病預(yù)防控制中心,疫苗劑劑量參照本實(shí)驗(yàn)已經(jīng)發(fā)表的文章。所有動(dòng)物均飼養(yǎng)于中山醫(yī)學(xué)院實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心spf級(jí)小鼠房。血凝抑制試驗(yàn)(hi)檢測(cè)血清抗體滴度,于接種前和接種后第14天,通過(guò)尾尖采血的方法收集血清,檢測(cè)流感疫苗組的血清抗體滴度水平。按不同稀釋倍數(shù)稀釋待測(cè)血清,能完全抑制紅細(xì)胞凝集(4hau)的最大稀釋倍數(shù)即為該血清的抗體滴度。3.免疫熒光染色與體視學(xué)細(xì)胞計(jì)數(shù)免疫熒光法觀察脈絡(luò)膜、側(cè)腦室和第三腦室腦膜的t淋巴細(xì)胞(tcr+),胚胎14天孕鼠腹腔注射3次5-溴脫氧尿苷(brdu,50mg/kg,每2h注射1次;sigma-aldrich),末次brdu注射后2h免疫熒光染色觀察細(xì)胞增殖(brdu+)、神經(jīng)前體細(xì)胞(tbr2+)、未成熟的神經(jīng)元(dcx+)、神經(jīng)干細(xì)胞(nestin+)、膠質(zhì)細(xì)胞增殖(brdu+/iba-1+,brdu+/gfap+)、神經(jīng)元分化(brdu+/neun+)、腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(bdnf)以及胰島素樣生長(zhǎng)因子1(igf-1)表達(dá)量的變化。4.中和抗體及米諾環(huán)素注射4.1腦立體定位胚胎7天的疫苗組的孕鼠麻醉后被固定于腦立體定位儀上,采用微量注射器向側(cè)腦室內(nèi)單次注射2μl抗tcr中和抗體(50μg/kg;acrisantibodies,clonekj12-98)和等量的同型對(duì)照igg2a抗體。采用滲透性泵(alzet,model2004)向側(cè)腦室滲入抗bdnf抗體、抗igf-1抗體(50μg/kg,抗bdnf抗體,滲透率1.0μl/h;抗igf-1抗體,滲透率2.0μl/h)以及同型對(duì)照igg抗體,滲透持續(xù)時(shí)間7天(胚胎7天-胚胎14天)。側(cè)腦室定位坐標(biāo)為:前囟后1.0mm,中縫旁開0.75mm,腦膜至腹側(cè)進(jìn)針深度2.5mm。注射時(shí)間為5min,留針5min。4.2尾靜脈注射抗cd4中和抗體為了抑制外周血t淋巴細(xì)胞的功能,腹腔注射抗體cd4中和抗體(sigma-aldrich,0.1%bsa/pbs1:5稀釋)及同行對(duì)照igg抗體。采用流式細(xì)胞術(shù)的方法檢測(cè)外周血cd4陽(yáng)性t淋巴細(xì)胞數(shù)量的變化。2.流感疫苗接種后機(jī)體體液免疫的變化5.實(shí)時(shí)定量聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(rt-pcr)采用trizol抽提脈絡(luò)膜組織和小膠質(zhì)細(xì)胞的總rna,goscripttmcdna反轉(zhuǎn)錄2μg信使rna后獲得cdna文庫(kù)。采用transstarttipgreenqpcrsupermix半定量vcam-1、icam-1、cxcl9、cxcl10、ccl5、ifn-γ、il-4、tnf-1、il-6mrna表達(dá)水平。cdna的擴(kuò)增和基因的定量均在bio-radiq5聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)儀上進(jìn)行。6.酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(elisa)檢測(cè)孕鼠海馬神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子水平胚胎14天孕鼠分離海馬組織,雙抗體夾心法檢測(cè)對(duì)照組、流感疫苗組以及流感疫苗接種后各中和抗體處理組海馬組織勻漿中bdnf以及igf-1表達(dá)量的變化。7.伊文思藍(lán)(evensblue)注射流感疫苗接種后第7天,孕鼠腹腔單次注射0.2ml伊文思藍(lán)(sigma-aldrich,0.9%生理鹽水配制2%evensblue溶液)。3h后心臟灌注預(yù)冷的0.9%生理鹽水,取腦組織在二甲基甲酰胺溶液中高速勻漿,離心取上清,采用酶標(biāo)儀檢測(cè)血腦屏障通透性變化。8.原位末端標(biāo)記法(tunel)分析和定量細(xì)胞凋亡檢測(cè)胚胎14天孕鼠海馬顆粒層凋亡細(xì)胞情況,采用deadendtmfluorometric細(xì)胞凋亡試劑盒(promega,usa)。隨機(jī)選取一系列5張腦片統(tǒng)計(jì)陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)量,作為一只動(dòng)物的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)。每組4只小鼠。9.八臂迷宮行為學(xué)檢測(cè)胚胎11到18天,八臂迷宮檢測(cè)對(duì)照組、流感疫苗組、流感疫苗接種聯(lián)合抗tcr中和抗體組的孕鼠工作記憶能力和參考記憶能力。研究結(jié)果1.流感疫苗接種后機(jī)體體液免疫的效應(yīng)觀察接種前,流感疫苗組和對(duì)照組的抗體滴度均處于基線水平。而接種后第14天,流感疫組抗體滴度水平與對(duì)照組比顯著性升高(p0.001),血清hi抗體滴度達(dá)到:1:152。2.t淋巴細(xì)胞染色,神經(jīng)發(fā)生,膠質(zhì)細(xì)胞表型及營(yíng)養(yǎng)因子表達(dá)變化流感疫苗組的孕鼠脈絡(luò)膜、側(cè)腦室脈絡(luò)膜及第三腦室腦膜處可染色到tcr+的t淋巴細(xì)胞,而對(duì)照組的孕鼠在以上部位冠狀切面幾乎檢測(cè)不到t細(xì)胞。胚胎14天,疫苗組的孕鼠側(cè)腦室svz及齒狀回dg區(qū)的brdu+細(xì)胞數(shù)量較對(duì)照組均顯著增多(p0.05),齒狀回dg區(qū)未成熟的神經(jīng)元(dcx+)及神經(jīng)干細(xì)胞(nestin+)數(shù)量較對(duì)照組明顯增多,7天后新生的小膠質(zhì)細(xì)胞(brdu+/iba-1+)和星形膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量(brdu+/gfap+)與對(duì)照組相比,沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(p0.05)。28天后新生的成熟的神經(jīng)元(brdu+/neun+)數(shù)量較對(duì)照組要顯著增多(p0.05)。然而,流感疫苗組的孕鼠dg區(qū)很多小膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)胰島素樣生長(zhǎng)因子(igf-1);流感疫苗接種組腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(bdnf)的水平較對(duì)照組也顯著升高(p0.05)。3.調(diào)節(jié)t淋巴細(xì)胞功能對(duì)孕鼠神經(jīng)發(fā)生及認(rèn)知功能的影響胚胎7天,側(cè)腦室立體定位注射抗tcr中和抗體,阻斷t細(xì)胞功能。發(fā)現(xiàn)阻斷脈絡(luò)膜t淋巴細(xì)胞功能可以逆轉(zhuǎn)流感疫苗引起的神經(jīng)增殖(brdu+、dcx+、tbr2+)的增加,使其下降到對(duì)照組水平;同時(shí)降低流感疫苗組孕鼠的工作記憶能力,具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p0.05)。胚胎2.5天和7天,2次尾靜脈注射抗cd4抗體,下調(diào)外周血t細(xì)胞功能。發(fā)現(xiàn)下調(diào)外周血t細(xì)胞功能同樣可以逆轉(zhuǎn)流感疫苗引起的神經(jīng)增殖(brdu+、dcx+、tbr2+)的增加(p0.05)。4.脈絡(luò)膜上皮細(xì)胞粘附分子,趨化因子及細(xì)胞因子的表達(dá)變化熒光定量pcr檢測(cè)的結(jié)果顯示,與對(duì)照組相比,流感疫苗組脈絡(luò)膜細(xì)胞內(nèi)粘附分子、血管內(nèi)皮粘附分子、趨化分子ccl5、cxcl9、cxcl10mrna表達(dá)水平在胚胎7天、14天、21天均有不同程度的升高,具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,表現(xiàn)為先升高后下降的趨勢(shì)。而脈絡(luò)膜細(xì)胞因子中ifn-γ、il-4的表達(dá)量在胚胎7天、14天、21天與對(duì)照組相比均明顯升高,并且前者持續(xù)升高,后者先升高后下降。流感疫苗組的孕鼠炎癥細(xì)胞因子tnf-a和il-6在胚胎7天較對(duì)照組顯著升高(p0.01),而在胚胎14天、21天較對(duì)照組相比明顯下調(diào)(p0.05)。5.流感疫苗對(duì)海馬小膠質(zhì)細(xì)胞m1/m2極化的影響熒光定量pcr檢測(cè)顯示:流感疫苗組的孕鼠海馬小膠質(zhì)細(xì)胞向m2型極化,與對(duì)照組相比,表現(xiàn)為arg1(精氨酸酶)和ym1(幾丁質(zhì)酶,又稱chi3l3)基因的表達(dá)量顯著增加(p0.001);而小膠質(zhì)細(xì)胞m2極化可被抗tcr中和抗體和米諾環(huán)素阻斷。6.流感疫苗對(duì)海馬內(nèi)bdnf和igf-1表達(dá)的影響elisa法檢測(cè)流感疫苗組和對(duì)照組海馬內(nèi)bdnf和igf-1表達(dá)水平,發(fā)現(xiàn)前者bdnf和igf-1的表達(dá)量顯著高于后者,具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(bdnf,p0.05;igf-1,p0.01)。7.中和抗體及米諾環(huán)素對(duì)海馬神經(jīng)元凋亡的影響tunel法檢測(cè)流感疫苗組和對(duì)照組海馬神經(jīng)元凋亡水平,發(fā)現(xiàn)抗tcr中和抗體和米諾環(huán)素干預(yù)組與其相應(yīng)的對(duì)照組相比,海馬神經(jīng)元凋亡水平無(wú)顯著性差異(p0.05)。結(jié)論1.孕早期接種流感疫苗可募集外周T淋巴細(xì)胞到脈絡(luò)膜,有利于海馬神經(jīng)發(fā)生和工作記憶能力的提高2.孕早期接種流感疫苗上調(diào)脈絡(luò)膜上皮細(xì)胞趨化分子、粘附分子的表達(dá)3.脈絡(luò)膜T淋巴細(xì)胞促進(jìn)海馬神經(jīng)元分泌BDNF;小膠質(zhì)細(xì)胞向M2型極化,并分泌IGF-1;上調(diào)細(xì)胞因子IL-4,IFN-γ水平,下調(diào)TNF-a和IL-6水平;最終形成一個(gè)有利于神經(jīng)增殖的微環(huán)境4.孕早期接種流感疫苗促進(jìn)孕鼠海馬神經(jīng)發(fā)生和工作記憶能力
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：中山大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R392

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5 張德磊;2008年膠南市部分農(nóng)村合作醫(yī)療人群接種季節(jié)性流感疫苗成本效益分析[D];山東大學(xué);2012年

6 艾嘉琪;護(hù)士接種流感疫苗的知識(shí)、態(tài)度和行為的調(diào)查性研究[D];第二軍醫(yī)大學(xué);2013年

7 陳先剛;重慶市渝中區(qū)學(xué)齡前兒童流感疫苗接種情況及影響因素研究[D];第三軍醫(yī)大學(xué);2011年

8 賀晴;季節(jié)性流行性感冒疫苗對(duì)6-59月齡兒童保護(hù)效果研究[D];南方醫(yī)科大學(xué);2014年

9 林意菊;流感疫苗脂質(zhì)體的制備及性質(zhì)研究[D];昆明醫(yī)學(xué)院;2009年

10 喬建斌;凍融—凍干法制備流感疫苗脂質(zhì)體及其細(xì)胞免疫研究[D];昆明醫(yī)科大學(xué);2014年

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本文編號(hào)：1490846