本文關(guān)鍵詞：參附口腔崩解片的制備及質(zhì)量研究

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【摘要】：1目的參附湯是臨床常用的經(jīng)典名方,為峻補(bǔ)陽氣、益氣固脫之劑,其現(xiàn)代劑型主要為參附注射液。隨著參附注射液在臨床的廣泛使用,其不良反應(yīng)逐漸增多。本研究在保留原方顯著療效且用藥安全的前提下,對參附湯進(jìn)行劑型改革,以制備出硬度適宜、口感良好、崩解迅速、質(zhì)量穩(wěn)定、療效顯著的參附口腔崩解片,為擴(kuò)大參附湯的臨床應(yīng)用奠定實驗基礎(chǔ)。2方法與結(jié)果2.1參附湯提取工藝的考察以人參皂苷Re得率、烏頭堿得率和干浸膏得率作為評價指標(biāo),對參附湯三種主要的提取工藝——半仿生提取法、回流提取法和煎煮法進(jìn)行考察。結(jié)果顯示,半仿生提取法上述三個指標(biāo)分別為0.0880%、0.0065%和35.13%；煎煮法分別為0.0790%、0.0044%、35.30%；回流提取法分別為0.1200%、0.0091%、36.75%。由此可見,回流提取法提取物中上述三個指標(biāo)均最高,故選用回流提取法為藥材的提取方法。具體提取參數(shù)如下：每方人參20g,黑順片15g,加入10倍量水提取三次,每次0.5h。該提取方法用時短,操作簡便。2.2參附口腔崩解片的制備首先,以體外崩解時間為指標(biāo),對崩解劑的種類進(jìn)行單因素考察,并以體外崩解時間和休止角為指標(biāo),對助流劑、潤滑劑的種類進(jìn)行單因素考察。結(jié)果顯示,崩解劑的最短平均崩解時間方面,CMS-Na為87.2秒,PVPP為16.7秒,L-HPC為80.3秒,CCMC-Na為19.8秒；助流劑微粉硅膠和滑石粉的體外崩解時間均為42秒,休止角分別為34.6°和41.8°；潤滑劑硬脂酸鎂和PEG6000體外崩解時間分別為96.0秒和29.8秒,休止角分別為37.2°和36.7°。因此,選擇PVPP與CCMC-Na作為聯(lián)合崩解劑,微粉硅膠作為助流劑,PEG6000作為潤滑劑。然后,以口腔崩解片的體外崩解時間、粉末休止角作為評價指標(biāo),采用正交試驗法,對參附口腔崩解片的處方進(jìn)行優(yōu)選。最后,以口感和口腔崩解時間為指標(biāo),對矯味劑阿斯巴甜的用量進(jìn)行考察,發(fā)現(xiàn)當(dāng)阿斯巴甜的用量為4%時,即能明顯改善口感。最終得到的最佳處方如下：MCC質(zhì)量分?jǐn)?shù)為36%、PVPP質(zhì)量分?jǐn)?shù)為4%、CCMC-Na質(zhì)量分?jǐn)?shù)為5%、微粉硅膠質(zhì)量分?jǐn)?shù)為1.5%、PEG6000質(zhì)量分?jǐn)?shù)為0.5%、阿斯巴甜質(zhì)量分?jǐn)?shù)為4%、主藥質(zhì)量分?jǐn)?shù)為40%。2.3促滲劑的選擇為了促進(jìn)藥物口腔黏膜吸收,更好的發(fā)揮速效作用,本課題對黏膜促滲劑進(jìn)行了研究。以月桂氮卓酮、薄荷腦、1,2-丙二醇、p-環(huán)狀糊精、羥丙基-p-環(huán)狀糊精、油酸作為篩選對象進(jìn)行預(yù)試驗,結(jié)果顯示,常溫下為液態(tài)的促滲劑會嚴(yán)重影響片劑的成型性。例如,加入月桂氮卓酮、油酸等液態(tài)促滲劑會使物料的粘性增加,濕度增大,流動性大大降低。除此之外,粉末直接壓片法對輔料也有更高要求。因此,以常溫下為粉末狀或固態(tài)狀的p-環(huán)狀糊精、羥丙基-p-環(huán)狀糊精和薄荷腦作為促滲劑的選擇對象,進(jìn)行進(jìn)一步考察。以牛蛙腹皮代替大型動物的口腔黏膜,建立蛙皮體外黏膜滲透吸收實驗?zāi)Ｐ汀Ｒ杂行С煞秩藚⒃碥誖e作為評價指標(biāo),采用Franz擴(kuò)散池,以牛蛙腹部皮膚作為滲透屏障考察不同種類、比例的促滲劑對參附口腔崩解片口腔黏膜透過作用的影響。計算不同情況下各時間點人參皂苷Re的Qn,Qn對t(h)按零級動力學(xué)方程進(jìn)行線性回歸,所得直線的斜率Jss(μg·cm-2·h-1)即為穩(wěn)態(tài)透過速率常數(shù)。結(jié)果表明,大多數(shù)組別的Jss與空白組比較有顯著差(P0.05),可見β-CD、HP-β-CD和薄荷腦這三種促滲劑對人參皂苷Re均有促滲作用,尤其是3%薄荷腦組,ER(增滲倍數(shù))值為2.81,增滲作用最為明顯。因此,本實驗選用3%的薄荷腦作為參附口腔崩解片的促滲劑。2.4參附口腔崩解片質(zhì)量研究按照《中國藥典》片劑項下質(zhì)量檢查相關(guān)規(guī)定,本課題對終產(chǎn)品的外觀性狀、片重差異、硬度、脆碎度、崩解時限進(jìn)行了檢查,并參照參附脫毒膠囊和參附強(qiáng)心丸等制劑進(jìn)行了烏頭堿限量檢查。本研究最終產(chǎn)品為淡褐色、片形無珠頭、無缺損、厚薄一致、色澤均勻一致、無明顯色斑,片面光潔美觀、無皺紋,氣特異,味微苦澀。取參附口腔崩解片20片,精密稱定總重量為6909.06mg,求得平均片重為345.45mg,每片重量與平均片重比較,在規(guī)定的限度±5.0%范圍內(nèi)。為滿足包裝運(yùn)輸,要求終產(chǎn)品在不影響片劑的快速崩解的前提下具有適宜的硬度,故本制劑硬度需控制在2.5-3Kg范圍內(nèi),這就導(dǎo)致片劑硬度較常規(guī)口服片劑小,故將脆碎度的限度范圍由1%提高至4%。采用崩解儀改良法進(jìn)行體外崩解時限測定,測得平均崩解時間為38.4秒。此法操作簡便,結(jié)果可靠,且與志愿者口腔崩解實驗結(jié)果比較,關(guān)聯(lián)性較大。烏頭堿限量檢查得到的結(jié)果為參附提取物所含烏頭堿量為0.026%,按照人參皂苷Re含量測定結(jié)果,暫定本制劑每片含人參以人參皂苷Re計,不得少于0.3500mg。2.5藥效學(xué)研究本實驗從治療心衰的角度出發(fā),以大鼠為實驗動物,注射普羅帕酮,建立大鼠急性心力衰竭的動物模型。設(shè)立四個實驗組,分別為空白對照組(N=5)、模型對照組(N=5)、參附注射液組(N=5)、參附口腔崩解片組(N=5)。待急性心衰動物模型建立成功以后,按組灌喂蒸餾水,150%參附口腔崩解片溶液20 mL.kg-1,參附注射液組經(jīng)舌下靜脈注入?yún)⒏阶⑸湟?mL·kg-1,空白組僅麻醉和插管。以給藥后1h內(nèi)的心率、+dp/dtma(左室內(nèi)壓上升最大速率)、-dp/dtmax(左室內(nèi)壓下降最大速率)為指標(biāo)初步考察藥物的藥效。結(jié)果顯示,空白組大鼠在實驗過程中呼吸平緩,四肢較溫暖,較長時間都沒有死亡；模型組大鼠在造模成功以后,心率顯著減慢,2mmin時平均降至給藥前的39.3%,+dp/dtmax在2min時平均降至給藥前41.7%,—dp/dtmax上升明顯,平均百分率降至給藥前43.1%,與空白組比較有顯著差異；參附注射液組與模型組比較,心率、+dp/dtmax和—dp/dtmax都是在5min時即得到顯著改善；參附口腔崩解片組與模型組比較,心率在30min時才有明顯改善,+dp/dtmax和—dp/dtmax則分別是在10mmin和20mmin時有顯著改善。由此可見,參附注射液組顯效迅速,與模型組比較具有顯著性差異(P0.05)：參附口腔崩解片組雖顯效較遲緩,但各指標(biāo)隨時間也都呈上升趨勢,從而在一定程度上驗證了本制劑的藥效。3結(jié)論本實驗制備的參附口腔崩解片處方和制備工藝合理、可行,適合大生產(chǎn)；且質(zhì)量可靠,療效明確,達(dá)到了實驗研究的預(yù)期目標(biāo)。參附口腔崩解片在保證用藥安全的同時也能起到速效作用,為治療各類心衰等急性病癥提供了新的劑型選擇。
【關(guān)鍵詞】：參附口腔崩解片 提取制備 促滲劑 質(zhì)量研究 藥效學(xué)
【學(xué)位授予單位】：廣州中醫(yī)藥大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號】：R283.6
【目錄】：

• 中文摘要3-6
• Abstract6-12
• 引言12-14
• 1 文獻(xiàn)綜述14-20
• 1.1 參附湯研究概況14
• 1.1.1 參附湯概況14
• 1.1.2 參附湯方解14
• 1.1.3 參附湯化學(xué)成分14
• 1.1.4 參附湯藥理作用14
• 1.2 參附湯劑型研究進(jìn)展14-16
• 1.2.1 參附注射液14-15
• 1.2.2 參附口服液和參附片15
• 1.2.3 參附湯劑型改革的初步探討15-16
• 1.3 口腔崩解片16-17
• 1.3.1 口腔崩解片概況16
• 1.3.2 口腔崩解片的特點16
• 1.3.3 口腔崩解片的制備工藝16-17
• 1.3.4 口腔崩解片體外崩解時間的測定方法17
• 1.4 藥物口腔吸收的機(jī)制和過程17-18
• 1.5 黏膜吸收促進(jìn)劑18
• 1.6 中醫(yī)藥心衰動物模型的建立18
• 1.7 現(xiàn)存劑型的不足及中藥制劑的選用原則18-19
• 1.7.1 參附注射液現(xiàn)存的缺陷18
• 1.7.2 中藥制劑的選用原則18-19
• 1.8 參附口腔崩解片可能存在的主要問題19
• 1.9 本課題的研究思路19-20
• 2 參附湯提取工藝的考察20-28
• 2.1 儀器與材料20
• 2.1.1 設(shè)備與儀器20
• 2.1.2 藥品與試劑20
• 2.2 實驗方法與結(jié)果20-26
• 2.2.1 參附湯濃縮液的制備20-21
• 2.2.2 含量測定21-26
• 2.3 結(jié)論與討論26-28
• 3 參附口腔崩解片的制備28-35
• 3.1 儀器和試藥28
• 3.1.1 儀器28
• 3.1.2 試藥28
• 3.2. 實驗方法與結(jié)果28-34
• 3.2.1 輔料的單因素考察28-31
• 3.2.2 參附干浸膏粉的制備31
• 3.2.3 正交試驗優(yōu)化參附口腔崩解片處方31-33
• 3.2.4 矯味劑阿斯巴甜用量的篩選33
• 3.2.5 硬度對口腔崩解片崩解時間的影響33
• 3.2.6 驗證實驗33-34
• 3.3 結(jié)論與討論34-35
• 4 參附口腔崩解片促滲劑的研究35-44
• 4.1 儀器與材料35-36
• 4.1.1 設(shè)備與儀器35
• 4.1.2 藥品與試劑35-36
• 4.1.3 實驗動物36
• 4.2 方法與結(jié)果36-42
• 4.2.1 促滲劑對片劑成型性的影響36
• 4.2.2 HPLC法測定人參皂苷Re的含量36-39
• 4.2.3 體外黏膜滲透實驗39-42
• 4.3 結(jié)論與討論42-44
• 5 參附口腔崩解片的質(zhì)量研究44-52
• 5.1 儀器與材料44
• 5.1.1 設(shè)備與儀器44
• 5.1.2 藥品與試劑44
• 5.2 方法與結(jié)果44-50
• 5.2.1 提取物粉末的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究44-45
• 5.2.2 制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究45-50
• 5.3 結(jié)論與討論50-52
• 6 參附口腔崩解片藥效學(xué)的初步研究52-59
• 6.1 儀器與材料52
• 6.1.1 設(shè)備與儀器52
• 6.1.2 藥品與試劑52
• 6.1.3 動物52
• 6.2 實驗與結(jié)果52-56
• 6.2.1 大鼠急性心衰模型的建立52-54
• 6.2.2 參附口腔崩解片藥效的對比驗證54
• 6.2.3 實驗結(jié)果54-56
• 6.3 結(jié)論與討論56-59
• 結(jié)語59-61
• 參考文獻(xiàn)61-66
• 在校期間發(fā)表論文情況66-68
• 致謝68-69
• 統(tǒng)計學(xué)審核證明69

【參考文獻(xiàn)】

中國期刊全文數(shù)據(jù)庫 前10條

1 佟曄;丁雪鷹;高靜;蔡臻;高申;;中藥口崩片體外崩解時限測定方法的研究[J];第二軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報;2009年07期

2 李貴明;胡炳蔚;;短柄烏頭急性中毒——烏頭堿在大鼠體內(nèi)分布的研究[J];中國法醫(yī)學(xué)雜志;1992年03期

3 王朝虹;文靜;陳義華;何毅;;液相色譜質(zhì)譜聯(lián)用測定烏頭堿在大鼠體內(nèi)代謝產(chǎn)物[J];中國法醫(yī)學(xué)雜志;2006年02期

4 張艷紅,張茂森;新型口服速溶制劑──凍干速溶片[J];國外醫(yī)學(xué).藥學(xué)分冊;1996年04期

5 高春生;;粉末直接壓片工藝:制藥工業(yè)整體發(fā)展的助推劑[J];國際藥學(xué)研究雜志;2009年01期

6 張輝 ,樊紅燦;口腔崩解片的研制[J];海南醫(yī)學(xué);2003年09期

7 陶長戈;李文軍;彭成;;烏頭堿在大鼠體內(nèi)的毒代動力學(xué)研究[J];湖北中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報;2011年03期

8 劉均洪;劉海洲;張媛媛;吳汝林;王繁業(yè);李俊峰;;阿普唑侖口崩片的制備及質(zhì)量檢查[J];青島科技大學(xué)學(xué)報(自然科學(xué)版);2008年02期

9 張宏;彭成;展海霞;余成浩;;一種大鼠急性心力衰竭動物模型的建立方法[J];四川動物;2008年02期

10 鄧青秀;彭成;;中醫(yī)藥心力衰竭動物模型的研究現(xiàn)狀[J];四川動物;2011年02期

中國碩士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫 前1條

1 胡雪蓮;矯味口腔崩解片的研究[D];重慶醫(yī)科大學(xué);2005年

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本文編號：1013875