本文關鍵詞：臨床試驗期中分析與決策：條件把握度的應用

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【摘要】：在臨床試驗過程中,由于事前對試驗組和對照的有效率、個體變異以及不良反應估計不準確,經(jīng)常需要在臨床試驗期中根據(jù)已經(jīng)獲得的資料進行初步分析和評價,即期中分析,并據(jù)此對后續(xù)臨床試驗進行調(diào)整,稱為適應性試驗。 條件把握度(conditional power, CPower)法和預測概率(predictive probability, PP)法是根據(jù)當前已獲得的試驗數(shù)據(jù),在假設后續(xù)試驗與前期試驗齊同一致的前提下,按目前方案繼續(xù)進行,預測到試驗結束時獲得期望的試驗結果的概率,并據(jù)此按需適當調(diào)整樣本量,或早期終止試驗。 本課題著重研究條件把握度法的統(tǒng)計學特性。在系統(tǒng)地介紹條件把握度的基本原理,及樣本量調(diào)整方法的基礎上,采用模擬試驗和實例分析相結合的手段,研究條件把握度的抽樣分布性質(zhì),探討期中分析信息時點的選擇及條件把握度預測指標。主要研究內(nèi)容如下: 1.探索期中分析的最佳信息時間: 以兩樣本均數(shù)比較為例,樣本分配比為1:1。試驗之初,假設總體均數(shù)之差0=5,總體標準差σ_1=σ_2=14,根據(jù)雙側0.05檢驗水準和80%的把握度,估計得到每組所需樣本量N_0。若實際總體均數(shù)之差小于假設值0,則當前計劃樣本量N_0尚不足以達到80%的檢驗效能。模擬試驗中,假設實際總體均數(shù)之差=4.5、4、3.75、3.6、3.5、3.4、3.25、3、2.5、1.5、0等情況,并計劃在每組完成1 / 4、1 / 3、1 / 2、2 / 3、3 / 4樣本量時,進行期中分析。在每個信息時間點分別計算條件把握度,即Cpower,如果不低于預設的檢驗效能80%,則不調(diào)整樣本量,繼續(xù)進行試驗;否則增大樣本量使得Cpower等于80%�？疾觳煌畔r間的Cpower預測值及調(diào)整樣本量的準確性。 2.考察條件把握度的分布: 首先,通過預先設定的參數(shù),按80%的檢驗效能,確定樣本量N0,并在試驗進行到各信息時間(0.1-0.9)時進行期中分析,估算試驗結束時的條件把握度,同時估計實際把握度。該步驟重復模擬10000次,觀察Cpower的分布特征;然后,固定樣本量N_0,選擇不同的信息時點(0.1-0.9)、設置不同的參數(shù)組合( =5、4、3.5、3、2、0),考察Cpower分布的中位數(shù)和均數(shù)對把握度的代表性及其變化規(guī)律;固定把握度,設置不同的參數(shù)組合,探索不同把握度下,最接近真實值的Cpower百分位數(shù)。 3.選擇合理的把握度預測指標: 逆推把握度(inverse power, Ipower):分別考察把握度為80%、50%、20%的情況,構建條件把握度與實際把握度之間的轉(zhuǎn)換公式,根據(jù)Cpower反推Ipower,并和實際把握度進行比較,觀察兩者差別大小。 4.實例分析: 本研究分別對兩個實例進行了討論:一個試驗為曲司氯銨治療逼尿肌不穩(wěn)定的有效性和安全性的III期臨床試驗研究,假設試驗進行了一半時,進行期中分析,計算條件把握度并調(diào)整樣本量;另一試驗為NHLBI二型冠脈介入研究,通過血管造影術評價消膽胺對冠狀動脈疾病(CAD)進展的影響,試驗結束時處理效應無統(tǒng)計學意義,本例基于條件把握度法估計需要增加多少樣本量方能達到期望的把握度。 本研究的主要結果如下: 1.綜合考慮期中分析樣本對總體的代表性和Cpower的分布特征,建議選擇0.5的信息時點進行期中分析,此時的Cpower預測值偏差較小。 2. Cpower的抽樣分布為U型分布,其偏態(tài)性與原計劃樣本量下實際把握度(power_0)存在關聯(lián):power_0=50%,Cpower呈U型分布;power_050%,Cpower呈偏態(tài)分布,右峰偏高;power_050%,Cpower呈偏態(tài)分布,左峰偏高。 3.基于Cpower估計而得的把握度(Ipower)與實際檢驗效能具有較好的一致性,信息時間越大偏差越小,信息時間在0.5以上,偏差皆可控制在5%以內(nèi)。 本研究的主要結論如下: 1.若采用傳統(tǒng)的CPower法,建議在試驗進行到一半時進行期中分析;調(diào)整樣本量后I類錯誤可控,但由于Cpower的抽樣分布是U型分布,變異較大,且受初始估計的樣本量影響,該法估計結果誤差較大,檢驗效能略低于期望值,應用時需謹慎。 2.本文提出的Ipower法,預測值不受信息時間的影響,可在試驗進行到一半及以后進行;調(diào)整樣本量后I類錯誤可控,檢驗效能可達到期望水準。
【關鍵詞】：臨床試驗 期中分析 條件把握度 樣本量 布朗運動 信息時間 逆推把握度
【學位授予單位】：南京醫(yī)科大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2011
【分類號】：R181.3
【目錄】：

• 中文摘要6-9
• 英文摘要9-13
• 1. 前言13-16
• 2. 條件把握度法簡介16-19
• 2.1 信息時間16
• 2.2 B統(tǒng)計量16-17
• 2.3 條件把握度17-18
• 2.4 樣本量再估計18-19
• 3. 模擬試驗及其分析19-60
• 3.1 探索期中分析的最佳信息時間19-28
• 3.2 考察條件把握度的分布28-49
• 3.3 選擇合理的把握度預測指標—Ipower49-60
• 4. 實例分析60-64
• 4.1 曲司氯銨治療逼尿肌不穩(wěn)定研究60-62
• 4.2 NHLBI 二型冠脈介入研究62-64
• 5. 討論64-67
• 6. 結論67-68
• 7. 參考文獻68-72
• 綜述72-100
• 參考文獻95-100
• 攻讀學位期間發(fā)表文章情況100-101
• 致謝101

【參考文獻】

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本文編號：893682