本文關(guān)鍵詞：基于稀疏主成分變系數(shù)模型的基因－環(huán)境互作分析

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【摘要】：目的基因與環(huán)境因素之間的互作分析(G×E)是當(dāng)代研究的熱點(diǎn)問(wèn)題。針對(duì)此類互作分析,最基礎(chǔ)的方法即是采用流行病學(xué)中的交互效應(yīng)的理念來(lái)建立交互效應(yīng)項(xiàng),采用比較成熟的統(tǒng)計(jì)手段來(lái)判斷交互效應(yīng)是否存在以及它的大小。但是隨著人們發(fā)現(xiàn)基因與環(huán)境之間的交互并非僅僅是相加模型和相乘模型這么簡(jiǎn)單,同時(shí)也發(fā)現(xiàn)環(huán)境因素對(duì)基因的影響也并非均為線性關(guān)系,那么傳統(tǒng)的互作分析模型就失去了效果。本次研究就是針對(duì)全基因組關(guān)聯(lián)分析中環(huán)境因素對(duì)基因的非線性影響和基因與SNP的高維特征,提出了采用基于稀疏主成分分析與變系數(shù)模型相結(jié)合的方法來(lái)估計(jì)環(huán)境因素對(duì)基因的非線性影響,為基因與環(huán)境互作分析提供新的思路和手段。方法鑒于基因是生物體的功能單位,本研究對(duì)基因數(shù)據(jù)以每個(gè)gene為單位,對(duì)每個(gè)gene中的SNP進(jìn)行稀疏主成分分析處理,然后利用每個(gè)gene的稀疏主成分和環(huán)境因素構(gòu)建基因與環(huán)境互作的非線性模型。通過(guò)不同的模型假定分別介紹了用于探究是否存在基因效應(yīng)、存在的基因效應(yīng)是線性效應(yīng)還是非線性效應(yīng)的假設(shè)檢驗(yàn)原理和方法,然后采用非參數(shù)統(tǒng)計(jì)中B樣條的方法來(lái)估計(jì)各基因整體效應(yīng)的回歸系數(shù),并且進(jìn)行假設(shè)檢驗(yàn)。本研究實(shí)例分析選自GENEVA的關(guān)于新生兒體重的資料。新生兒體重不僅受到自身遺傳基因的影響,同時(shí)也與母體的環(huán)境有關(guān)。該資料包含有1126個(gè)新生兒個(gè)體自身的全基因組信息,將其母親的口服葡萄糖耐量試驗(yàn)(OGTT)的血糖水平作為環(huán)境因素。通過(guò)對(duì)個(gè)體數(shù)據(jù)的整理,得到12005個(gè)基因,采用主成分分析和稀疏主成分分析的方法,利用每個(gè)gene的稀疏主成分和環(huán)境因素建立關(guān)聯(lián)性模型,并在模型檢驗(yàn)結(jié)果的基礎(chǔ)上進(jìn)行模擬研究,進(jìn)一步驗(yàn)證了該方法的可行性。所有的參數(shù)估計(jì)和假設(shè)檢驗(yàn)以及模擬證實(shí)研究均采用R軟件完成,稀疏主成分分析采用Elastic net包實(shí)現(xiàn)。結(jié)果1、通過(guò)對(duì)新生兒體重全基因組數(shù)據(jù)進(jìn)行分析,將每個(gè)基因的稀疏主成分作為基因效應(yīng),將新生兒母親OGTT血糖檢測(cè)結(jié)果作為環(huán)境因素來(lái)構(gòu)建稀疏主成分模型。經(jīng)Manhattan圖分析確定ANGPT1(含有67個(gè)SNP)和NCOA5(含有15個(gè)SNP)兩個(gè)有意義的基因,它們分別位于8號(hào)染色體和20號(hào)染色體。經(jīng)過(guò)稀疏主成分分析后,按主成分篩選所解釋的變異超過(guò)80%標(biāo)準(zhǔn),基因ANGPT1提取了7個(gè)有意義的稀疏主成分,基因NCOA5提取了4個(gè)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的稀疏主成分。2、對(duì)比研究了每個(gè)基因的主成分和稀疏主成分作為基因效應(yīng)擬合模型的效果,經(jīng)Manhattan圖分析表明,兩法所找到的有意義基因完全吻合。3、通過(guò)不同的模型驗(yàn)證,本研究不僅發(fā)現(xiàn)基因NCOA5和基因ANGPT1的總體效應(yīng)是有顯著性的,同時(shí)也發(fā)現(xiàn)基因的主效應(yīng)和基因與環(huán)境因素(母親血糖U)的交互效應(yīng)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。其中,基因ANGPT1的主效應(yīng)(P=0.0003)比交互效應(yīng)(P=0.002)更加顯著,而基因NCOA5的主效應(yīng)(P=0.003)要弱于交互效應(yīng)(P=0.00015)。4、對(duì)每個(gè)基因的稀疏主成分分析結(jié)果顯示,在基因ANGPT1中,7個(gè)主成分中有4個(gè)是有意義的;而在基因NCOA5中,4個(gè)主成分中有3個(gè)是有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的。通過(guò)對(duì)有顯著性的稀疏主成分對(duì)應(yīng)的載荷系數(shù)分析,進(jìn)一步找到了有顯著性的SNP,它們與母親血糖存在交互效應(yīng),從而影響新生兒體重。5、利用基因ANGPT1和NCOA5有意義的稀疏主成分與母親血糖水平擬合新生兒體重模型,可以發(fā)現(xiàn)隨著母親血糖水平的增高,新生兒體重也有逐漸增加的趨勢(shì),并且呈非線性變化,也進(jìn)一步表明新生兒遺傳基因與母親孕育環(huán)境因素的非線性交互效應(yīng)存在;6、模擬證實(shí)表明,隨樣本量由200增加到500和1000,總體基因效應(yīng)和基因-環(huán)境交互效應(yīng)的檢驗(yàn)效能越來(lái)越高;隨著模型誤差由32?減小到22?和12?,總體基因效應(yīng)和基因-環(huán)境交互效應(yīng)的檢驗(yàn)效能也是逐步提高;在相同樣本量、相同模型誤差以及相同的?情況下,模型對(duì)交互效應(yīng)的檢驗(yàn)效能要明顯高于對(duì)整體效應(yīng)的檢驗(yàn)效能,說(shuō)明該模型更加適合于檢驗(yàn)非線性交互作用。結(jié)論在基因與環(huán)境因素互作的研究中,本文在變系數(shù)模型的基礎(chǔ)上進(jìn)一步引入了稀疏主成分方法,將二者聯(lián)合起來(lái)對(duì)每個(gè)基因進(jìn)行分析,通過(guò)不同的模型檢驗(yàn)來(lái)尋找與環(huán)境因素存在交互效應(yīng)的功能基因,進(jìn)一步通過(guò)有顯著性功能基因的稀疏主成分載荷系數(shù)來(lái)尋找有顯著的SNP,從而確定基因與環(huán)境的非線性關(guān)系。本文通過(guò)實(shí)例分析和模擬研究都驗(yàn)證了稀疏主成分變系數(shù)模型在基因環(huán)境互作研究中的可行性,為復(fù)雜疾病的G×E研究提供了新的有力工具。本課題為國(guó)家自然科學(xué)基金“心臟康復(fù)二級(jí)預(yù)防模式評(píng)價(jià)及數(shù)據(jù)缺失機(jī)制模型研究(編號(hào):81172774)”和“復(fù)雜疾病基因與環(huán)境互作模型分析方法研究(編號(hào):31371336)”資助項(xiàng)目。
【關(guān)鍵詞】：基因環(huán)境互作 稀疏主成分 變系數(shù)模型 非線性關(guān)系
【學(xué)位授予單位】：山西醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：Q811.4;R181
【目錄】：

• 中文摘要6-9
• 英文摘要9-12
• 常用縮寫詞中英文對(duì)照表12-13
• 前言13-20
• 1 基因-環(huán)境互作的一般統(tǒng)計(jì)方法14-17
• 1.1 叉生分析14-15
• 1.2 多因子降維法15-16
• 1.3 Logistic回歸模型16-17
• 2 新方法及其挑戰(zhàn)17-20
• 第一部分 基于稀疏主成分的變系數(shù)模型20-36
• 1 變系數(shù)模型20-27
• 1.1 基本模型20-21
• 1.2 模型擴(kuò)展21-22
• 1.3 參數(shù)估計(jì)22-26
• 1.4 假設(shè)檢驗(yàn)26-27
• 2 主成分分析（PCA）與稀疏主成分分析（SPCA）27-31
• 2.1 主成分分析27-29
• 2.2 稀疏主成分分析29-31
• 3 稀疏主成分變系數(shù)模型（SPC-VCM）31-36
• 3.1 模型構(gòu)建31-33
• 3.2 參數(shù)估計(jì)33-34
• 3.3 假設(shè)檢驗(yàn)34-36
• 第二部分 實(shí)例分析與模擬研究36-49
• 1 實(shí)例分析36-46
• 1.1 基因與環(huán)境關(guān)聯(lián)數(shù)據(jù)36-37
• 1.2 顯著性基因的篩選37-39
• 1.3 基因遺傳效應(yīng)分析39
• 1.4 SPC遺傳效應(yīng)分析39-42
• 1.5 SNP遺傳效應(yīng)分析42-45
• 1.6 小結(jié)45-46
• 2 模擬研究46-49
• 2.1 參數(shù)設(shè)置46-47
• 2.2 模擬結(jié)果47-49
• 第三部分 討論與總結(jié)49-52
• 參考文獻(xiàn)52-61
• 綜述61-72
• 參考文獻(xiàn)69-72
• 附錄72-92
• 致謝92-95
• 在學(xué)期間承擔(dān)/參與的科研課題與研究成果95-96
• 個(gè)人簡(jiǎn)歷96

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本文編號(hào)：856432