本文關(guān)鍵詞：原因不明自然流產(chǎn)影響因素研究

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【摘要】：研究背景 自然流產(chǎn)指未使用人工方法,因某種原因胚胎或胎兒自動(dòng)脫離母體而排出的現(xiàn)象。我國(guó)自然流產(chǎn)的發(fā)生率雖然低于世界上其他國(guó)家,但是增長(zhǎng)趨勢(shì)明顯。自然流產(chǎn)的病因復(fù)雜,機(jī)制尚不明確,目前已知的病因有遺傳因素、免疫因素、內(nèi)分泌失調(diào)、解剖結(jié)構(gòu)畸形、感染因素等,但仍有約50%的患者不能發(fā)現(xiàn)明確原因,稱(chēng)為原因不明自然流產(chǎn)(unexplained spontaneous abortion, USA)。連續(xù)發(fā)生2次或2次以上發(fā)生原因不明自然流產(chǎn)稱(chēng)為原因不明復(fù)發(fā)性自然流產(chǎn)(unexplained recurrent spontaneous abortion, URSA)。作為一種病理性妊娠,USA寸孕婦的生理及心理均產(chǎn)生不良的影響,對(duì)其病因及發(fā)病機(jī)制的研究有重要的意義。國(guó)內(nèi)外研究表明高生育年齡、文化程度較低、從事接觸有毒有害化學(xué)物質(zhì)的職業(yè)、有自然流產(chǎn)史、孕次多及孕前肥胖等因素是USA發(fā)生的危險(xiǎn)因素。同型半胱氨酸(homocysteine, HCY)是蛋氨酸和半胱氨酸代謝過(guò)程中的中間產(chǎn)物。研究表明HCY代謝異常可導(dǎo)致體內(nèi)HCY水平升高,引起高HCY血癥,從而產(chǎn)生胚胎毒性,還可導(dǎo)致凝血_—抗凝系統(tǒng)的平衡失調(diào),引起胎盤(pán)栓塞,從而導(dǎo)致自然流產(chǎn)。有研究表明體內(nèi)HCY水平異常升高可以使URSA發(fā)生的危險(xiǎn)升高。葉酸是一種人體內(nèi)不能合成必須完全依賴(lài)外援性供給的水溶性B族維生素,是HCY代謝過(guò)程中起重要生物學(xué)作用的輔酶。研究表明體內(nèi)葉酸水平過(guò)低,可能導(dǎo)致HCY代謝過(guò)程出現(xiàn)障礙,引起高HCY血癥,使URSA發(fā)生的危險(xiǎn)升高。5,10-亞甲基四氫葉酸還原酶(methylenetetrahydrofolate reductase, MTHFR)是HCY代謝過(guò)程中復(fù)甲基化過(guò)程的關(guān)鍵酶。該酶677位點(diǎn)存在胞嘧啶(C)到胸腺嘧啶(T)的突變,使酶的活性降低,亦可導(dǎo)致HCY代謝過(guò)程出現(xiàn)障礙,引發(fā)高HCY血癥。研究表明MTHFRC677T基因突變與體內(nèi)HCY水平上升,葉酸水平下降有關(guān)。 然而,上術(shù)對(duì)USA的危險(xiǎn)因素的研究及與血清HCY水平、血清葉酸水平相關(guān)性的研究大多數(shù)是回顧性的病例對(duì)照研究,暴露信息資料收集及血清HCY、葉酸水平等指標(biāo)的檢測(cè)均在自然流產(chǎn)發(fā)生后進(jìn)行,回憶偏倚不可避免,且血清學(xué)指標(biāo)的檢測(cè)結(jié)果并不能反映在自然流產(chǎn)發(fā)生之前體內(nèi)血清標(biāo)志物的真實(shí)水平。在此,研究結(jié)果在推論暴露因素、HCY及葉酸水平與USA的相關(guān)性時(shí)受到一定的限制。目前,MTHFRC677T基因多態(tài)性與血清葉酸水平、圍孕期服用葉酸狀況等因素在USA的發(fā)生危險(xiǎn)中是否存在交互作用及交互作用的方式及強(qiáng)度如何,尚未見(jiàn)有相關(guān)研究報(bào)道。因此,本研究于201年1月～2012年2月在山東省兩所婦幼保健醫(yī)院建立以醫(yī)院為基礎(chǔ)的孕周≤10周的孕早期婦女觀察隊(duì)列,研究開(kāi)始收集其人口學(xué)基本特征及有關(guān)暴露因素的信息,同時(shí)采集(?)清、抗凝血等生物學(xué)標(biāo)本,追蹤隨訪隊(duì)列人群至妊娠結(jié)局進(jìn)行隨訪研究。將從研究(?)始至隨訪結(jié)束收集到的經(jīng)醫(yī)院診斷的USA病例(包括URSA病例)納入病例組,在觀察隊(duì)列人群中隨機(jī)選擇分娩正常足月兒的孕婦作為對(duì)照,進(jìn)行1：4匹配巢式病例對(duì)照(?)究。 研究目的 1.探討USA及URSA發(fā)生的危險(xiǎn)因素： 2.探討孕早期血清HCY水平、血清葉酸水平與USA及URSA發(fā)生的關(guān)系； 3.探討MTHFRC677T基因多態(tài)性與USA及URSA發(fā)生的關(guān)系； 4.探討MTHFRC677T基因多態(tài)性與USA及URSA有關(guān)危險(xiǎn)因素的交互作用及其(?)互作用的方式及強(qiáng)度； 5.應(yīng)用分類(lèi)樹(shù)分析法對(duì)USA發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型進(jìn)行初步探索。 本研究通過(guò)對(duì)上述研究目的的探討,旨在為USA病因機(jī)制的研究及防治措施的制定提供科學(xué)依據(jù)。 研究方法 1.建立以醫(yī)院為基礎(chǔ)的孕早期婦女觀察隊(duì)列：本研究于2011年1月-2012年2月(?)山東省兩所婦幼保健醫(yī)院按照納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)建立孕周≤10周的孕早期婦女觀察隊(duì)列,研究開(kāi)始收集人口學(xué)基本特征及有關(guān)暴露因素的信息,同時(shí)采集血清、抗凝血等生物學(xué)標(biāo)本,追蹤隨訪隊(duì)列人群至妊妊娠結(jié)局。對(duì)觀察隊(duì)列人群進(jìn)行隨訪研究探討US。及URSA發(fā)生的危險(xiǎn)因素。 2巢式病例對(duì)照研究：將觀察隊(duì)列人群在研究期間發(fā)生的按照統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)確(?)的USA病例(包括lJRSA病例)納入病例組,隨機(jī)選擇觀察隊(duì)列人群中分娩正常足月(?)的孕婦作為對(duì)照,按1：4的比例進(jìn)行匹配,匹配的條件為同一居住地區(qū)、本次月經(jīng)(?)間±2周。探討血清HCY水平、葉酸水平及MTHFRC677T基因多態(tài)性與USA及URSA(?)生的關(guān)系,并采用分類(lèi)樹(shù)分析法構(gòu)建USA發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型。 3.調(diào)查的內(nèi)容及方法：研究對(duì)象進(jìn)入觀察隊(duì)列時(shí),采用面對(duì)面訪談的方式,收集基線資料及暴露因素的信息(包括一般人口學(xué)特征、孕前體重、圍孕期服用葉酸狀況等信息),同時(shí)采集研究對(duì)象血清及抗凝血標(biāo)本凍存(-40℃)。隨訪結(jié)束收集有關(guān)妊娠結(jié)局的資料。 4.實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)內(nèi)容及方法：血清HCY水平檢測(cè)采用循環(huán)酶法,血清葉酸水平檢測(cè)采用直接化學(xué)發(fā)光法,MTHFRC677T基因多態(tài)性檢測(cè)采用限制性片段長(zhǎng)度多態(tài)性的方法進(jìn)行基因分型。 5.資料處理及統(tǒng)計(jì)分析方法：采用EpiData3.1軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)雙錄入,核查無(wú)誤后建立數(shù)據(jù)庫(kù)。對(duì)變量予以賦值,導(dǎo)入SPSS20.0軟件進(jìn)行分析。單因素分析時(shí)計(jì)量資料組間的差異比較采用方差分析,計(jì)數(shù)資料組間率或構(gòu)成比的差別比較采用χ2檢驗(yàn)。多因素分析采用非條件logistic回歸模型對(duì)觀察隊(duì)列隨訪研究的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析；采用條件logistic回歸分析方法對(duì)匹配巢式病例對(duì)照研究的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。基因與環(huán)境因素交互作用的分析采用多因子降維法及條件logistic回歸模型兩種方法。分類(lèi)樹(shù)分析法用于構(gòu)建USA發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型。 研究結(jié)果 1.從研究開(kāi)始至隨訪結(jié)束,共納入隨訪到妊娠結(jié)局的研究對(duì)象2098人。觀察隊(duì)列人群年齡平均值為27.08±3.87歲,最大年齡44歲,最小年齡20歲。研究對(duì)象進(jìn)入觀察隊(duì)列時(shí)的孕周最大為10周,最小為1周,平均6.81±1.62周。研究對(duì)象中,初次懷孕者1240人,占59.10%,自然流產(chǎn)次數(shù)≥1次者占31.64%。研究期間收集到經(jīng)醫(yī)院統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)診斷的USA病例160例,發(fā)生率為7.63%,其中URSA病例106例,發(fā)生率為5.05%。 2.隨訪研究多因素分析結(jié)果顯示,有自然流產(chǎn)史、既往胎次≥1次、孕前低體重、職業(yè)為農(nóng)民、高生育年齡是USA發(fā)生的危險(xiǎn)因素,比值比(odds ratio, OR)分別為12.521、6.942、2.099、1.765、1.069(P0.05)。圍孕期服用葉酸是USA發(fā)生的保護(hù)因素,OR值為0.635(95%CI：0.417,0.967)。職業(yè)為農(nóng)民、既往胎次≥1次、孕前低體重、高生育年齡是URSA發(fā)生的危險(xiǎn)因素,OR值分別為2.102、1.943、1.809、1.099(P0.05),而圍孕期服用葉酸URSA發(fā)生的保護(hù)因素,OR值為0.569(95%CI：0.342,0.949)。多因素分析研究結(jié)果顯示,孕早期婦女圍孕期服用葉酸的狀況受年齡、職業(yè)、文化程度、自然流產(chǎn)史因素的影響。 3.USA病病例組孕早期血清HCY水平的平均值(11.50μmol/L)顯著高于對(duì)照組的平均值(9.48μmol/L), P0.05。調(diào)整了混雜因素后,高HCY血癥(≥15.0μmol/L)是USA發(fā)生的危險(xiǎn)因素,OR值為2.694(95%CI:1.566,4.635). URSA病例例組血清HCY水平的平均值(11.02μmol/L)顯著高于對(duì)照組的平均值(9.48μmol/L), P0.05。調(diào)整了混雜因素后,高HCY血癥是URSA發(fā)生的危險(xiǎn)因素,OR值為2.154(95%CI:1.261,3.678)。 4.USA病例組孕早期血清葉酸水平的平均值(8.91ng/ml)顯著低于對(duì)照組的平均值(10.73ng/ml), P0.05。調(diào)整了混雜因素后,與血清葉酸低水平(≤6.25ng/ml)相比,血清葉酸高水平(≥13.78ng/ml)是USA發(fā)生的保護(hù)因素,OR值為0.215(95%CI：0.102,0.415)。URSA病例組的血清葉酸水平的平均值(8.94ng/ml)顯著低于對(duì)照組的平均值(10.41ng/ml),P0.05。調(diào)整了混雜因素后,與血清葉酸低水平相比,血清葉酸高水平是URSA發(fā)生的保擴(kuò)因素,OR值為0.280(95%CI：0.124,0.635)。 5.USA及URSA病例組與對(duì)照組MTHFRC677T基因型的頻率分布均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。USA病例組TT基因型的頻率為30.6%,顯著高于對(duì)照組的頻率17.7%(P0.01)；病例組攜帶T基因型的頻率為53.8%,顯著訓(xùn)于對(duì)照組的頻率44.3%(P0.01)。URSA病例組TT基因型的頻率為32.1%,顯著高于對(duì)照組的頻率16.1%(P0.01)；病例組攜帶T基因的頻率為52.8%,顯著高于對(duì)照組的頻率41.5%(P0.01)。調(diào)整了混雜因素后,TT基因型與USA及URSA的發(fā)生均有統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián),OR值分別為1.891(95%CI：1.172,3.049)及2.488(95%CI：1.505,4.113)。 6. MDR法分析結(jié)果顯示,對(duì)于USA的發(fā)病危險(xiǎn),孕前低體重和血清葉酸水平之間存在變互作用,且表現(xiàn)為較強(qiáng)的拮抗效應(yīng),加入TT基因型這個(gè)因素后,期拮抗效應(yīng)減弱。對(duì)于URSA的發(fā)病危險(xiǎn),TT基因型與圍孕期服用葉酸之間存在交互作用,且表現(xiàn)為較強(qiáng)的拮抗效應(yīng),加入血清葉酸水平這個(gè)因素后,其拮抗效應(yīng)減弱。條件logistic回歸模型分析結(jié)果顯示,對(duì)于USA的發(fā)病危險(xiǎn),TT基因型分別與圍孕期未服用葉酸、孕前低體重、血清葉酸中低水平存在相加模型交互作用,效應(yīng)指教(S)分別為3.31、7.69、1.95,歸因交互效應(yīng)百分比(AP)分別為52.7%、76.3%、41.3%,且引起的交互效應(yīng)超額相對(duì)危險(xiǎn)度(RERI)分別為2.16、6.19、2.68；對(duì)于URSA的發(fā)病危險(xiǎn),TT基因型分別與圍孕期未服用葉酸、孕前低體重、血清葉酸中低水平存在正相加模型交互作用,S分別為2.58、5.81、1.66,AP分別為41.2%、72.3%、35.4%,且引起的RER1分別為1.26、5.71、3.26。 7.USA影響因素的分類(lèi)樹(shù)分析結(jié)果顯示,有自然流產(chǎn)史、既往胎次≥1次、血清葉酸水平、年齡、圍孕期服用葉酸5個(gè)因素在USA的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)中起重要的作用,其中自然流產(chǎn)史是對(duì)USA發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)影響最大的因素。對(duì)該分類(lèi)樹(shù)發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型進(jìn)行評(píng)估發(fā)現(xiàn),對(duì)USA發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)的正確概率為81.5%,根據(jù)模型預(yù)測(cè)概率繪制受試者工作特征(ROC)曲線,曲線下的面積為0.833(95%CI：0.801,0.865)。說(shuō)明該模型對(duì)USA發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)價(jià)值較高,預(yù)測(cè)效果較好。 研究結(jié)論 1.既往胎次≥1次、孕前低體重、職業(yè)為農(nóng)民、高生育年齡是USA及URSA發(fā)生的危險(xiǎn)因素,圍孕期服用葉酸是USA及URSA發(fā)生的保護(hù)因素。有自然流產(chǎn)史的婦女發(fā)生USA的高危人群。 2.孕早期高HCY血癥可以使USA及URSA發(fā)生的危險(xiǎn)性分別增加約1倍及1.5倍。與孕早期血清葉酸低水平相比,血清葉酸高水平可以使孕婦USA及URSA發(fā)生的危險(xiǎn)降低。 3. MTHFRC677T基因多態(tài)性與USA及URSA的發(fā)生有關(guān)。與CT/CC基因型相比,TT基因型可以使USA及URSA的發(fā)生危險(xiǎn)分別升高約1.5倍。MTHFRC677T TT基因型與圍孕期未葉酸服用、孕前低體重及血清葉酸中低水平三個(gè)因素在USA及URSA的發(fā)生危險(xiǎn)中有協(xié)同作用。 4.在USA的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型中,有自然流產(chǎn)史、既往胎次≥1次、血清葉酸水平低、高生育年齡及圍孕期未服用葉酸5個(gè)因素起著重要的作用,具有這些特征的孕早期孕婦可能是USA發(fā)病的高危人群。 研究的創(chuàng)新之處： 1.采用前瞻性隨訪研究的方法探討了USA及URSA發(fā)生的危險(xiǎn)因素。本研究建立以醫(yī)院為基礎(chǔ)的孕早期婦女觀察隊(duì)列,隨訪至妊娠結(jié)局,得到了隊(duì)列人群USA的發(fā)病率,與傳統(tǒng)的病例對(duì)照研究相比,回憶偏倚較小,因果關(guān)系論證強(qiáng)度較高。 2.采用J匹配巢式病例對(duì)照研究的方法探討了孕早期婦女血清HCY水平、血清葉峻水平與USA及URSA發(fā)生的關(guān)系。與傳統(tǒng)的病例對(duì)照研究方法相比,具有較高的統(tǒng)計(jì)效率和檢驗(yàn)效率,研究的外部真實(shí)性及因果關(guān)系論證強(qiáng)度較高。研究發(fā)現(xiàn)在調(diào)整了年齡、職業(yè)、圍孕期服用葉酸等可能的混雜因素后,孕早期高HCY血癥使USA及URSA發(fā)生的危險(xiǎn)性分別增加約1倍及1.5倍,孕早期血清葉酸高水平是USA及URSA發(fā)生的保護(hù)因素。 3.將多因子降維法應(yīng)用于對(duì)MTHFRC677T基因多態(tài)性與圍孕期服用葉酸、孕前低體重及血清葉酸水平之間的交互作用分析中,并與條件logistic回歸模型分析方法聯(lián)合應(yīng)用。研究發(fā)現(xiàn)MTHFRC677TTT基因型與圍孕期未服用葉酸、孕前低體重及孕早期血清葉酸中低水平在USA及URSA的發(fā)生危險(xiǎn)中分別存在協(xié)同作用。
【關(guān)鍵詞】：自然流產(chǎn) 同型半胱氨算 葉酸 亞甲基四氫葉酸還原酶
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2013
【分類(lèi)號(hào)】：R181.2;R714.21
【目錄】：

• 中文摘要6-12
• ABSTRACT12-19
• 符號(hào)說(shuō)明19-20
• 前言20-26
• 研究設(shè)計(jì)方案與分析路線26-27
• 第一部分 原因不明自然流產(chǎn)危險(xiǎn)因素隨訪研究27-42
• 研究對(duì)象與方法27-29
• 結(jié)果29-42
• 第二部分 孕早期血清同型半胱氨酸、葉酸水平及MTHFR基因多態(tài)性與原因不明自然流產(chǎn)關(guān)系的巢式病例對(duì)照研究42-63
• 研究對(duì)象與方法42-47
• 結(jié)果47-63
• 第三部分 應(yīng)用分類(lèi)樹(shù)分析法構(gòu)建原因不明自然流產(chǎn)發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型63-68
• 研究對(duì)象與方法63-64
• 結(jié)果64-68
• 討論68-76
• 結(jié)論76-77
• 創(chuàng)新點(diǎn)與局限性77-78
• 參考文獻(xiàn)78-86
• 附錄86-91
• 致謝91-92
• 攻讀博士學(xué)位期間發(fā)表的論文目錄92-93
• 學(xué)位論文評(píng)閱及答辯情況表93-94
• 綜述94-102
• 參考文獻(xiàn)98-102
• 附英文論文兩篇102-123

【引證文獻(xiàn)】

中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前2條

1 常旺燕;朱光麗;;圍產(chǎn)期胎膜早破致羊膜腔感染對(duì)母嬰的危險(xiǎn)性分析[J];檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)與臨床;2014年19期

2 祁青玲;王烈宏;楊慧林;馬英蘭;;高原地區(qū)淋巴細(xì)胞主動(dòng)免疫治療原因不明習(xí)慣性流產(chǎn)120例臨床觀察[J];中國(guó)性科學(xué);2014年04期

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本文編號(hào)：773930