本文關(guān)鍵詞：候選基因多態(tài)性與高原肺水腫易感性的分子流行病學(xué)研究

  更多相關(guān)文章： 高原肺水腫 易感基因 分子流行病學(xué) Meta分析 生物信息學(xué)

【摘要】：高原肺水腫（high altitude pulmonary edema，HAPE）是急性高原病(acute mountainsickness，AMS)的重型。已有研究結(jié)果顯示，HAPE發(fā)病具有明顯的種族特異性和個(gè)體易感傾向，提示HAPE的發(fā)生與遺傳因素有關(guān)。近年來國(guó)內(nèi)外已有研究對(duì)多個(gè)基因的多態(tài)性與HAPE易感性的關(guān)系進(jìn)行了探討，但是由于各研究在種族、地域及研究方法上存在差異，，因而研究結(jié)果并不完全一致。本研究在對(duì)HAPE易感性的關(guān)聯(lián)研究予以定性分析的基礎(chǔ)上，采用分子流行病學(xué)、Meta分析及生物信息學(xué)等方法對(duì)相關(guān)易感基因與HAPE發(fā)病的關(guān)聯(lián)進(jìn)行了探討與分析，旨在從基因水平和蛋白水平探討候選基因多態(tài)性與HAPE的關(guān)聯(lián)，相關(guān)結(jié)果對(duì)深入開展HAPE發(fā)病機(jī)制及防治研究有重要意義。研究發(fā)現(xiàn)： 1.高原肺水腫遺傳易感性的系統(tǒng)評(píng)價(jià)：從1998年至2011年，在HAPE易感性關(guān)聯(lián)研究中，共涉及23種候選基因。其中，被研究報(bào)道次數(shù)位居前兩位的HAPE易感基因依次為ACE基因和NOS3基因。迄今為止，共有15個(gè)候選基因的32個(gè)多態(tài)性位點(diǎn)被報(bào)道與HAPE的發(fā)病可能存在關(guān)聯(lián)。這些結(jié)果為我們后續(xù)人群研究提供了理論基礎(chǔ)。 2.候選基因多態(tài)性與高原肺水腫易感性的關(guān)聯(lián)研究：ACE基因兩個(gè)tagSNP位點(diǎn)即rs8066114位點(diǎn)和rs4461142位點(diǎn)，以及NOS3基因rs1799983位點(diǎn)均與HAPE發(fā)病存在關(guān)聯(lián)，可增加HAPE患病風(fēng)險(xiǎn)。ACE基因rs4340位點(diǎn)、rs4291位點(diǎn)、rs434位點(diǎn)和rs4363位點(diǎn)，TH基因rs6356位點(diǎn)，ENaC基因rs3759324位點(diǎn)、rs10849447位點(diǎn)及rs2228576位點(diǎn)均未發(fā)現(xiàn)與與HAPE發(fā)病相關(guān)。為進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)結(jié)果，我們將NOS3基因多態(tài)性與HAPE易感性的相關(guān)研究綜合后予以了Meta分析，分析結(jié)果進(jìn)一步驗(yàn)證了NOS3基因rs1799983位點(diǎn)確與HAPE的發(fā)病存在關(guān)聯(lián)。 3.高原肺水腫易感基因eNaC、NOS3及TH突變的生物學(xué)效應(yīng)預(yù)測(cè)：（1）eNaC基因rs2228576位點(diǎn)：預(yù)測(cè)結(jié)果顯示，該位點(diǎn)突變導(dǎo)致該蛋白質(zhì)的第663位氨基酸由一個(gè)側(cè)鏈帶有羥基的極性氨基酸即蘇氨酸（Thr)變成一個(gè)側(cè)鏈為甲基的非極性氨基酸即丙氨酸（Ala）。突變后，β-轉(zhuǎn)角增加，而無(wú)規(guī)則卷曲減少；該通道蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)域2、3、4所覆蓋的氨基酸范圍較突變前有明顯改變。根據(jù)相關(guān)理論推測(cè)，這些變化有可能影響該蛋白質(zhì)跨膜區(qū)的特性及通道的轉(zhuǎn)運(yùn)功能。（2）NOS3基因rs1799983位點(diǎn)：預(yù)測(cè)結(jié)果顯示，該位點(diǎn)突變導(dǎo)致NOS3酶的第298位氨基酸發(fā)生了改變，由突變前的天冬氨酸（Asp）變成突變后的谷氨酸（Glu）；突變后ɑ-螺旋和無(wú)規(guī)則卷曲均有所減少，而延伸鏈和β-轉(zhuǎn)角均有所增加；rs1799983SNP位點(diǎn)所對(duì)應(yīng)的氨基酸空間結(jié)構(gòu)肽鏈長(zhǎng)度有所延伸。根據(jù)相關(guān)理論推測(cè)，這些改變有可能會(huì)影響到NOS3酶與Ca2+或鈣調(diào)蛋白的結(jié)合能力。（3）TH基因rs6356SNP位點(diǎn)：預(yù)測(cè)結(jié)果顯示，該位點(diǎn)突變導(dǎo)致該蛋白質(zhì)的第81位氨基酸發(fā)生了改變，由突變前的纈氨酸（Val）變成突變后的甲硫氨酸（Met）；突變后，ɑ-螺旋減少，而延伸鏈和β-轉(zhuǎn)角均有所增加。rs6356SNP位點(diǎn)所對(duì)應(yīng)的氨基酸空間結(jié)構(gòu)肽鏈長(zhǎng)度有所延伸。根據(jù)相關(guān)理論推測(cè)，這些變化有可能導(dǎo)致TH酶C-端催化結(jié)構(gòu)域部分蛋白質(zhì)折疊方式發(fā)生改變，從而降低TH酶的活性。
【關(guān)鍵詞】：高原肺水腫 易感基因 分子流行病學(xué) Meta分析 生物信息學(xué)
【學(xué)位授予單位】：第三軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2013
【分類號(hào)】：R181.2;R594.3
【目錄】：

• 縮略語(yǔ)表4-6
• Abstract6-8
• 摘要8-10
• 第一章 前言10-13
• 第二章 高原肺水腫遺傳易感性的定性系統(tǒng)評(píng)價(jià)13-39
• 2.1 材料與方法13-15
• 2.2 結(jié)果15-37
• 2.3 討論37-39
• 第三章 候選基因多態(tài)性與高原肺水腫易感性的關(guān)聯(lián)研究39-103
• 3.1 材料與方法40-58
• 3.2 結(jié)果58-98
• 3.3 討論98-103
• 第四章 高原肺水腫易感基因 eNaC、NOS3 及 TH 突變的生物學(xué)效應(yīng)預(yù)測(cè)103-124
• 4.1 理論與方法104-105
• 4.2 結(jié)果105-121
• 4.3 討論121-124
• 全文總結(jié)124-125
• 本研究的創(chuàng)新點(diǎn)125
• 本研究的不足之處125-126
• 參考文獻(xiàn)126-132
• 文獻(xiàn)綜述132-150
• 參考文獻(xiàn)144-150
• 附錄150-156
• 攻讀學(xué)位期間研究成果156-157
• 致謝157

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