本文關鍵詞：網(wǎng)絡結(jié)構(gòu)驅(qū)動的生物標記篩選及疾病預測模型研究

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【摘要】：流行病學的任務是研究人群中疾病(或健康狀況)的分布及其影響因素,并研究疾病防治及健康促進策略和措施。其中,篩選導致疾病發(fā)生、發(fā)展與轉(zhuǎn)歸的危險因素(或生物標記),不僅是病因推斷的基礎,也是預測疾病發(fā)生與轉(zhuǎn)歸結(jié)局的前提。而病因的確定或疾病及結(jié)局的準確預測,對于制定防治策略與措施均具有重要指導意義。因此,研究篩選疾病危險因素的新方法,探討如何構(gòu)建高效而準確的疾病預測模型,具有理論與實踐意義。理論上,任何疾病的發(fā)生與轉(zhuǎn)歸均是遺傳(基因)與環(huán)境因素(個人生活習慣、生理心理因素、環(huán)境污染等)交互作用的結(jié)果,眾多遺傳因子與環(huán)境因素之間的復雜交互作用往往交織成為網(wǎng)絡系統(tǒng),而正是這個交互網(wǎng)絡系統(tǒng)調(diào)控著疾病發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)歸的進程。因此,無論是篩選導致疾病發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)歸的危險因素(或生物標記),還是構(gòu)建其預測模型均應以交互網(wǎng)絡系統(tǒng)為基礎,忽略交互網(wǎng)絡結(jié)構(gòu)的建模策略必將導致信息損失。目前,回歸理論是篩選疾病危險因素或構(gòu)建疾病預測模型的常用方法,其基本思想是,基于線性可加理論構(gòu)建疾病發(fā)生或轉(zhuǎn)歸結(jié)局(因變量)與危險因子(自變量)之間的回歸方程,進而借助回歸模型篩選危險因素或構(gòu)建預測模型。盡管目前發(fā)展了一些非線性回歸的建模方法(如樣條回歸等),但仍是在加性理論的框架下構(gòu)建回歸模型,即仍未脫離回歸模型的限制。這是因為,回歸建模思想是一把“雙刃劍”。雖然它采取線性可加的簡單形式,用回歸系數(shù)定量地刻畫了自變量對因變量效應；但是,在其建模過程中重點關注的是自變量(危險因子)對因變量(疾病發(fā)生或轉(zhuǎn)歸結(jié)局)的獨立效應,而忽略了自變量之間的相關信息；盡管可以用自變量乘積項的形式將其放入回歸模型內(nèi)探測其交互效應,但往往難以遍歷整個網(wǎng)絡系統(tǒng)的交互結(jié)構(gòu)(包括兩變量間的交互效應、多變量間的多階交互效應、以及整個通路的復雜交互效應)；況且,當交互項或交互階數(shù)過多時,自變量之間的共線性將會急劇增加,且其維數(shù)也將急劇膨脹,從而導致回歸模型估計偏性或失效。為此,著眼于整個網(wǎng)絡結(jié)構(gòu)(thinking globally)篩選變量或構(gòu)建模型,進而推斷特定通路(acting locally)上危險因素(或生物標記)對疾病發(fā)生的效應,應當成為流行病學病因推斷和預測模型構(gòu)建的未來發(fā)展方向。本研究將重點探討在網(wǎng)絡結(jié)構(gòu)框架內(nèi),如何篩選危險因素(或生物標記)以及如何構(gòu)建疾病發(fā)生預測模型。隨著高通量生物組學(基因組、轉(zhuǎn)錄組、表觀組、蛋白組、代謝組等)和環(huán)境暴露組學技術的成熟發(fā)展以及檢測成本的大幅度降低,流行病學家在群體水平上同時獲得海量的危險因子或生物標記成為現(xiàn)實。這為上述基于網(wǎng)絡結(jié)構(gòu)的建模思想提供了豐富的數(shù)據(jù)信息。為此,本研究將在網(wǎng)絡結(jié)構(gòu)框架內(nèi),從如下三個方面探討危險因子(或生物標記)篩選及疾病預測模型構(gòu)建的理論和方法：1)基于基因交互網(wǎng)絡拓撲結(jié)構(gòu),在貝葉斯模型框架內(nèi)篩選與疾病表型相關的生物標記(第二章)。2)基于貝葉斯網(wǎng)絡,構(gòu)建疾病篩檢模型(第三章)。3)基于貝葉斯網(wǎng)絡和競爭風險理論,構(gòu)建疾病風險預測模型(第四章)。采用統(tǒng)計模擬與實際數(shù)據(jù)分析相結(jié)合的方法,評估上述建模策略的有效性,并通過與回歸模型(LASSO回歸模型,Logistic回歸模型)進一步比較評價模型的優(yōu)劣性。一、基因網(wǎng)絡拓撲先驗驅(qū)動的貝葉斯生物標記篩選模型(第二章)在全基因組關聯(lián)分析(GWAS)中,數(shù)據(jù)分析策略包括兩種：第一種是統(tǒng)計推斷策略,即采用統(tǒng)計學檢驗(如卡方檢驗、t檢驗、Logistic回歸模型等)方法,針對每一個生物標記(SNP位點)計算對比組(如病例組和對照組)之間的統(tǒng)計量及其對應的P值,通過比較P值與預先設定的顯著性檢驗水準α決定是否拒絕H0,若Pα則認為該SNP位點與疾病具有統(tǒng)計學關聯(lián)。第二種是變量選擇策略,即采用變量選擇方法(如LASSO回歸、嶺回歸等),將與疾病具有關聯(lián)性的SNP位點選入模型。上述兩類方法均忽略了基因交互網(wǎng)絡結(jié)構(gòu),因而不可避免的會丟失信息。為此,本研究提出了基因網(wǎng)絡拓撲先驗驅(qū)動的生物標記(SNP)篩選模型,在SNP和疾病表型之間引入基因網(wǎng)絡層,作為生物標記篩選的網(wǎng)絡拓撲先驗,進而構(gòu)建貝葉斯分層模型(Bayesian hierarchical model),篩選出與疾病表型有關的SNP位點。即,構(gòu)建基因網(wǎng)絡拓撲先驗驅(qū)動的貝葉斯生物標記篩選模型(ND-BVS model).該方法是針對全外顯子測序的GWAS基因組數(shù)據(jù)的整體基因關聯(lián)分析方法,此類數(shù)據(jù)是以整體基因為單位(gene-based),獲取基因內(nèi)外顯子區(qū)域內(nèi)的全部SNP分型數(shù)據(jù)�；蚓W(wǎng)絡拓撲先驗驅(qū)動的貝葉斯生物標記篩選模型的基本原理和方法如下：1)從KEGG數(shù)據(jù)庫(http://www.keggjp/)中獲取基因網(wǎng)絡的拓撲結(jié)構(gòu)(該數(shù)據(jù)庫中的生物網(wǎng)絡結(jié)構(gòu)均經(jīng)大量的實驗證實),構(gòu)建基因間的鄰接矩陣R(如果基因i和基因j間在網(wǎng)絡中有連線,則R=1,否則凡=0)。2)以基因網(wǎng)絡結(jié)構(gòu)為先驗,構(gòu)建貝葉斯分層模型Zi=(T(Οξ,γ)β(ξ,γ))i+εi,εi～N(0,1),其中Z是表型潛變量得分,T(ξ,r)是基因得分,β(ξ,r)為基因?qū)Ρ硇偷男�；�?(ξ1,…,ξJ)是決定第j個基因是否被選入模型的指示變量,ξ,=1表示第j個基因被選入,否則不被選入。γ=(γ1,…,γP)是決定特定基因j內(nèi)第p個SNP是否被選入模型的指示變量,rp=1表示第p個SNP被選入,否則不被選入。3)在上述貝葉斯分層模型中,ξ=(ξ1,…,ξJ)的先驗分布定義為基因之間的馬爾科夫隨機場,兩兩基因之間的關系由鄰接矩陣R決定；γ=(γ1,…,γp)的先驗分布由每個SNP的指示變量服從伯努利分布而界定。4)根據(jù)概率的鏈式分解法則推導上述模型內(nèi)所有參數(shù)的聯(lián)合后驗分布,進而通過馬爾科夫鏈蒙特卡洛(MCMC)方法獲得參數(shù)的后驗概率。5)根據(jù)SNP的后驗概率由高到低排序,將SNP依次納入模型后經(jīng)十折交叉驗證計算預測誤差,當模型納入前k個SNP使得預測誤差達到最小時,則將前k個SNP定義為與疾病表型相關聯(lián)的位點。主要結(jié)果：(1)根據(jù)致病SNP對表型潛變量得分的解釋方差,分別模擬生成三組數(shù)據(jù),數(shù)據(jù)對應的解釋方差分別為70%、50%和30%(記為GV70、GV50和GV30)。模擬結(jié)果顯示：1)在致病位點的識別能力方面,本研究提出的基因網(wǎng)絡拓撲先驗驅(qū)動的貝葉斯生物標記篩選模型(ND-BVS),其識別致病位點的AUC隨著致病位點的解釋方差的增高而增大,分別為0.792/GV3、0.894/GV50、0.911/GV70;該結(jié)果優(yōu)于LASSO (0.779/GV30、0.882/GV5、0.891/GV70)和逐步回歸法(0.774/GV30、0.853/GV50、0.869/GV70)。2)在對疾病表型的預測能力方面,ND-BVS的表現(xiàn)仍優(yōu)于LASSO和逐步回歸法(圖2-2)。(2)應用上述三種模型分析麻風病的GWAS數(shù)據(jù)(病例組706人,對照組514人,492109個SNP經(jīng)單點Logistic回歸檢驗在α=0.0001的初篩水平上篩選出3388個SNP),利用上述三種模型對初篩后的SNP數(shù)據(jù)集進行篩選,結(jié)果顯不：ND-BVS方法篩選出94個SNP,其中有5個SNP在獨立群體當中得到驗證；LASSO篩選出100個SNP,僅3個SNP被驗證；逐步回歸法僅篩選出3個SNP,其中1個SNP被驗證。結(jié)論：ND-BVS模型充分利用了基因之間的交互網(wǎng)絡拓撲先驗,與傳統(tǒng)方法(LASSO回歸和逐步回歸法)相比提高了致病位點的識別能力及對疾病表型的預測能力。主要創(chuàng)新點：在貝葉斯分層模型框架內(nèi),基于基因網(wǎng)絡拓撲先驗,構(gòu)建了基因網(wǎng)絡拓撲先驗驅(qū)動的貝葉斯生物標記篩選模型(ND-BVS),為全外顯子測序的GWAS基因組數(shù)據(jù)分析提供了新方法。二、網(wǎng)絡結(jié)構(gòu)驅(qū)動的疾病篩檢模型(第三章)疾病篩檢是一種主動發(fā)現(xiàn)無癥狀疾病的預防性措施,它是應用能迅速區(qū)分外表健康的人群中可能有病者與可能無病者的試驗、檢查或其他步驟,對未被識別的疾病或缺陷作出推斷性鑒定。通常采用橫斷面調(diào)查,首先確定與疾病表型相關的因素(包括生活習慣、體質(zhì)測量指標、生化指標、血清學標記、基因標記等),然后以表型相關因素為輸入變量,以疾病表型為輸出變量,采用統(tǒng)計模式識別模型構(gòu)建相應的疾病篩檢模型。在建模策略上,通常是基于回歸建模策略(例如Logistic回歸模型),將自變量(篩查指標)以線性可加形式納入疾病篩檢模型。這種策略只能反映篩檢指標對疾病表型的獨立線性可加效應,或通過變量的乘積項反映變量之間的交互的獨立效應對疾病表型的貢獻。然而,篩檢指標對疾病表型的影響是復雜的,不僅廣泛存在著非線性效應,而且往往存在復雜的交互效應。當篩檢指標較多且交互作用復雜時,回歸建模策略將出現(xiàn)估計偏性或失效。盡管可以采用神經(jīng)網(wǎng)絡模型等學習算法,優(yōu)化學習變量之間的交互效應或非線性效應,從而提高預測精度,但此類方法本質(zhì)上仍未擺脫回歸模型的限制,仍然忽略了變量之間的調(diào)控關系,且往往存在過度學習的缺陷,從而出現(xiàn)外推預測的不準確性。為此,本研究基于條件獨立準則,構(gòu)建變量之間的貝葉斯網(wǎng)絡,不僅充分提取變量之間的調(diào)控關系,而且利用了變量網(wǎng)絡的整體效應,旨在提高模型的篩檢能力。貝葉斯網(wǎng)絡是借助網(wǎng)絡拓撲結(jié)構(gòu)來描述變量之間的依賴和獨立關系的有向無環(huán)圖(directed acyclic graph, DAG)。網(wǎng)絡中的節(jié)點表示變量,節(jié)點間的邊表示變量間的直接依賴關系。貝葉斯網(wǎng)絡的構(gòu)建包括網(wǎng)絡的結(jié)構(gòu)學習和參數(shù)學習兩部分,在網(wǎng)絡節(jié)點(生物標記)之間的病理生理調(diào)控先驗與計算機機器學習算法有機結(jié)合,進行網(wǎng)絡的結(jié)構(gòu)學習,在網(wǎng)絡結(jié)構(gòu)學習的基礎上,通過最大似然法估計網(wǎng)絡節(jié)點的條件概率(即參數(shù)學習)。為了評價基于網(wǎng)絡結(jié)構(gòu)的疾病篩檢模型的科學性和有效性,本研究設計了如下統(tǒng)計模擬試驗：以十折交叉驗證的AUC(AUC-CV)作為評價指標,評價所構(gòu)建的貝葉斯網(wǎng)絡疾病篩檢模型的判別能力,并與Logistic回歸模型、神經(jīng)網(wǎng)絡模型進行比較。具體模擬方案如下：1)在原假設成立(AUC=0.5)時,設立兩種情形(所有預測因子相互獨立且與疾病結(jié)局無關、預測因子之間具有網(wǎng)絡結(jié)構(gòu)但與疾病結(jié)局無關),評價模型的判別能力AUC指標是否穩(wěn)定在0.5附近。2)設置多種網(wǎng)絡結(jié)構(gòu)(如普通網(wǎng)絡、輪狀網(wǎng)絡、鏈狀網(wǎng)絡),基于貝葉斯網(wǎng)絡算法產(chǎn)生網(wǎng)絡模擬數(shù)據(jù),探索在何種情況下忽略網(wǎng)絡結(jié)構(gòu)而盲目采用回歸分析策略(Logistic回歸模型、神經(jīng)網(wǎng)絡模型)將導致判別能力的損失。3)通過Logistic回歸模型產(chǎn)生線性可加性的沒有網(wǎng)絡結(jié)構(gòu)的數(shù)據(jù),比較貝葉斯網(wǎng)絡模型與Logistic回歸模型的判別能力,探討貝葉斯網(wǎng)絡在線性可加情況下的穩(wěn)健性。主要結(jié)果：(1)統(tǒng)計模擬表明：1)當兩種原假設成立時(圖3-5),當樣本量較小且不進行交叉驗證時,三種方法(貝葉斯網(wǎng)絡、Logistic模型、神經(jīng)網(wǎng)絡模型)的AUC均偏離0.5,但尤以神經(jīng)網(wǎng)絡偏離最為嚴重,其次是貝葉斯網(wǎng)絡模型和Logistic回歸模型。隨著樣本量的增大,三種模型的AUC逐漸逼近0.5。采用十折交叉驗證的模擬策略顯示,三種模型的AUC-CV在樣本含量較小時,即接近0.5的水準,當樣本量大于500時,AUC-CV穩(wěn)定在0.5左右。因此,本研究認為AUC-CV是評價模型穩(wěn)定性的良好指標。2)模擬發(fā)現(xiàn),在存在網(wǎng)絡結(jié)構(gòu)的情況下,三種模型的判別能力(AUC-CV)對樣本量并不十分敏感,但鑒于其穩(wěn)定性對樣本量十分敏感,本研究認為構(gòu)建疾病篩檢模型的樣本量應足夠大(500以上)。3)對于采用貝葉斯網(wǎng)絡算法產(chǎn)生的網(wǎng)絡數(shù)據(jù),當預測因子與疾病結(jié)局之間的網(wǎng)絡結(jié)構(gòu)較復雜時(圖3-6),貝葉斯網(wǎng)絡模型的判別能力(AUC=0.72；以樣本量500為例)明顯優(yōu)于Logistic判別能力(AUC=0.60)和神經(jīng)網(wǎng)絡的判別能力(AUC=0.62),說明忽略網(wǎng)絡結(jié)構(gòu)而構(gòu)建的疾病篩檢模型將不可避免的損失判別能力。4)仍采用貝葉斯網(wǎng)絡算法產(chǎn)生模擬數(shù)據(jù),當預測因子與疾病結(jié)局之間呈簡單的鏈狀結(jié)構(gòu)時(圖3-7),貝葉斯網(wǎng)絡模型的判別能力(AUC-CV=0.66)與神經(jīng)網(wǎng)絡模型的判別能力(AUC-CV=0.63)相當,但Logistic回歸模型幾乎失去判別能力(AUC-CV=0.56)。5)基于貝葉斯網(wǎng)絡算法產(chǎn)生輪狀結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)(圖3-8),即各預測因子分別獨立的對疾病表型相關；此時結(jié)果顯示三種方法判別能力相當(AUC-CV=0.65);說明在預測因子獨立地與疾病表型相關時,貝葉斯網(wǎng)絡模型能顯示出與Logistic回歸模型等價的判別能力。6)直接采用Logistic回歸模型產(chǎn)生數(shù)據(jù)(即數(shù)據(jù)完全滿足線性獨立可加條件；圖3-9),此時貝葉斯網(wǎng)絡模型、Logistic回歸模型及神經(jīng)網(wǎng)絡模型的判別能力幾乎一致(AUC-CV=0.8),此模擬結(jié)果進一步驗證了在預測因子獨立地與疾病表型相關時,貝葉斯網(wǎng)絡模型仍能顯示出與Logistic回歸模型等價的判別能力。(2)實例分析：采用經(jīng)GWAS外部群體驗證的16個與麻風病相關聯(lián)的SNP基因標記數(shù)據(jù),在樣本量為1220(706病例,514對照)時,構(gòu)建麻風病篩檢的貝葉斯網(wǎng)絡模型、Logistic回歸判別模型和神經(jīng)網(wǎng)絡模式識別模型,經(jīng)十折交叉驗證后發(fā)現(xiàn),本研究所提出的基于網(wǎng)絡結(jié)構(gòu)的疾病篩檢模型建模策略表現(xiàn)出較好的預測能力(AUC-CV=0.7152),而忽略網(wǎng)絡結(jié)構(gòu)的Logistic回歸模型(AUC-CV=0.6976)和神經(jīng)網(wǎng)絡模型的判別能力稍差(AUC-CV=0.6794)。結(jié)論：忽略預測因子之間以及預測因子與疾病表型之間的網(wǎng)絡結(jié)構(gòu)而構(gòu)建的疾病篩檢模型,不可避免的將損失判別能力；而利用上述網(wǎng)絡結(jié)構(gòu)信息構(gòu)建的疾病篩檢模型不僅能提高判別能力,并且在預測變量間不存在網(wǎng)絡結(jié)構(gòu)時,貝葉斯網(wǎng)絡模型仍能顯示出與Logistic回歸模型等價的判別能力。主要創(chuàng)新點：提出了利用預測因子與疾病表型之間的網(wǎng)絡結(jié)構(gòu)信息提高疾病篩檢模型判別能力的創(chuàng)新建模策略,證明了忽略網(wǎng)絡結(jié)構(gòu)信息而構(gòu)建的疾病篩檢模型勢必損失判別能力,為充分利用網(wǎng)絡信息提高疾病篩檢模型判別能力提供了新思路。三、網(wǎng)絡結(jié)構(gòu)驅(qū)動的疾病風險預測模型(第四章)疾病風險預測的基本任務是指在疾病結(jié)局發(fā)生前,采用競爭風險模型預測個體未來特定時間段內(nèi)疾病發(fā)生的絕對風險。而絕對風險是指具備某特定危險因素集的某個體在年齡α時未發(fā)生疾病結(jié)局而在年齡α+τ時段內(nèi)發(fā)生該疾病的概率,其中τ是人為規(guī)定的隨訪時間,一般設為五年風險預測模型或十年風險預測模型。在疾病風險預測中,競爭風險是廣泛存在的,它是指在研究對象的隨訪期內(nèi),除了會發(fā)生所研究的疾病結(jié)局外,還會出現(xiàn)其它競爭性結(jié)局,它的出現(xiàn)往往會影響所研究的疾病結(jié)局的發(fā)生概率,甚至導致疾病結(jié)局不會再發(fā)生；例如,在構(gòu)建腦卒中發(fā)病風險預測模型時,若某個體在腦卒中發(fā)生前死于肺癌,則該個體今后發(fā)生腦卒中的概率即為O。在構(gòu)建疾病風險預測模型中,若不考慮競爭風險效應對疾病發(fā)生或轉(zhuǎn)歸概率的影響,勢必會導致對預測果的偏差。因此,疾病風險預測模型構(gòu)建常�；诟偁庯L險理論,構(gòu)建原因別風險模型(cause-specific hazard model)或部分分布風險模型(sub-distribution hazard model)。其中,原因別風險模型使用范圍較廣,既可基于隊列設計,又可基于病例對照設計構(gòu)建疾病風險預測模型,其基本原理如下：設人群中有N個個體,在一定時間內(nèi)發(fā)生了n例所研究的疾病,由此得到n個病例和N-n的非病例的數(shù)據(jù)信息,令Xi=(Xi1,Xi2,…,Xip)為第i個個體的預測因子向量。根據(jù)原因別風險模型,對于人群中具備特定危險因素集的某個體在年齡α時未發(fā)生所研究疾病,而在年齡α+τ時段內(nèi)發(fā)生該病的絕對風險可表示為其中,下標1表示所關注的疾病結(jié)局事件(如腦卒中發(fā)生),下標2表示競爭風險事件(如非腦卒中死亡),λ10(t)為人群中年齡為t的個體發(fā)生所預測疾病的基準風險,rr1(t | X)為具有協(xié)變量X的該個體年齡為t時發(fā)生所預測疾病的相對危險度(以其最低可能風險水平X0為參照)；由于年齡常與危險因素具有交互作用,所以,即使X是固定不變的,rr1(t|X)也將隨年齡增長而變化；此外,若X(t)隨年齡t的增長而變化,則rr1(t | X)也會變化。實踐中,可以假定rr1(t | X)在一段時間內(nèi)是固定不變的,同時假定非疾病結(jié)局(如非腦卒中死亡)的競爭風險不依賴于X(t)。此時模型中的相對危險度rr1(t| X)既可以通過cox模型估計,也可以由Logistic回歸模型估計；λ10(t)=[1-AR(t)]λ10*(t)可用歸因危險度估計,λ10*(t)可用全人群中所預測疾病的平均發(fā)病風險代替。在上述基于Logistic回歸的疾病風險預測模型中,相對風險rr1(t| X)的估計方法是,首先建立p個危險因素和疾病之間的多元Logistic回歸模型,得到每個預測因子的相對危險度指標rj=(1,2,…,p)。對于第i個個體,其相對風險為.該相對風險的基本原理是提出了各風險因子的線性獨立可加效應,從而忽略了預測因子之間的交互網(wǎng)絡結(jié)構(gòu)信息,因而勢必會造成模型的預測能力的損失。為此,本研究提出了網(wǎng)絡結(jié)構(gòu)驅(qū)動的疾病風險預測模型構(gòu)建的新策略。其基本方法是,首先建立預測因子與疾病表型之間的貝葉斯網(wǎng)絡模型,進而利用貝葉斯網(wǎng)絡計算具有特定預測因子向量的個體發(fā)生疾病結(jié)局的相對危險度為是處于基準發(fā)病風險的個體的暴露水平,而Xi1,Xi2,…,Xip是其實際暴露水平。基于以上理論模型,本研究通過統(tǒng)計模擬實驗,評價所構(gòu)建的網(wǎng)絡結(jié)構(gòu)驅(qū)動的疾病風險預測模型的校準能力(E/O比)和判別能力(AUC),并與傳統(tǒng)的Logistic回歸模型方法進行比較(模擬方案見正文4.2.3)。通過本課題組所構(gòu)建的多中心健康體檢縱向檢測隊列構(gòu)建糖尿病風險預測模型,進一步評價模型的實用性。主要結(jié)果：(1)統(tǒng)計模擬結(jié)果表明：1)在樣本量較大時(隊列規(guī)模大于1000),網(wǎng)絡結(jié)構(gòu)驅(qū)動的疾病風險預測模型(BN模型)和基于Logistic回歸的風險預測模型(LRT模型)的E/O比與AUC均趨于穩(wěn)定(圖4-2),二者的判別能力(AUC)雖無差異,但校準能力(E/O比)差別較大,LRT模型明顯偏離1,從而高估了疾病風險,而本研究所構(gòu)建的BN模型的E/O比接近于1,外推準確性較高。2)當預測因子的效應增大時,LRT模型和BN模型分別傾向于高估和低估個體累積得病風險,然而BN模型在兩種效應度量下的E/O比均明顯優(yōu)于LRT模型；兩個模型的AUC相當并隨預測因子效應增大而增大(圖4-2)。3)兩個模型的E/O比不受變量相關性的影響,且BN的E/O比整體優(yōu)于LRT模型；兩者的AUC相當且隨自變量相關性的增強而提高(圖4-3)。4)隨著外推預測期限的延長,BN模型的E/O比仍優(yōu)于LRT模型。兩個模型的AUC相當且不受預測期限的影響(圖4-4)。5)BN模型的校準能力對人群中累積發(fā)病率水平不敏感,而LRT模型受人群累積發(fā)病水平的影響大,當累積發(fā)病率較高時,LRT模型的E/O比越來越偏離1,而BN模型E/O比不受累積發(fā)病水平影響,表現(xiàn)均優(yōu)于LRT模型；二者的判別能力(AUC)無差異且不受累積發(fā)病率影響(圖4-5)。(2)實例分析：依托山東多中心健康體檢縱向監(jiān)測隊列,以山東省立醫(yī)院健康體檢人群糖尿病隨訪隊列(隊列中7381人,隨訪5年,共發(fā)生糖尿病757例)分別基于BN模型和LRT模型構(gòu)建糖尿病風險預測模型,進而在同類外部人群隊列(濟寧醫(yī)學院附屬醫(yī)院健康體檢人群糖尿病隨訪隊列,隊列中4142人,隨訪5年,共發(fā)生糖尿病233例)進行外推驗證,結(jié)果表明基于BN的糖尿病風險預測模型(AUC=0.699)與基于LRT的預測模型(AUC=0.701)的判別能力雖無差異,但在外推預測準確性上,前者(E/O比=0.93)稍高于后者(E/O比=0.90)。進一步說明了與模擬結(jié)果相符。結(jié)論：統(tǒng)計模擬與實例驗證均表明,網(wǎng)絡結(jié)構(gòu)驅(qū)動的疾病風險預測模型與傳統(tǒng)的基于Logistic回歸的疾病預測模型相比,雖然在判別能力(AUC)上相差不大,但在外推預測準確性(E/O比)上,前者明顯優(yōu)于后者。提示忽略網(wǎng)絡結(jié)構(gòu)的預測模型勢必會造成模型預測準確性的降低。主要創(chuàng)新點：將預測因子與疾病表型之間的網(wǎng)絡結(jié)構(gòu)信息嵌入到競爭風險模型內(nèi),構(gòu)建了網(wǎng)絡結(jié)構(gòu)驅(qū)動的疾病風險預測模型,提高了疾病風險預測模型的預測準確性,為疾病風險預測模型的構(gòu)建提供了新方法。
【關鍵詞】：網(wǎng)絡結(jié)構(gòu) 生物標記 變量選擇 疾病篩檢模型 疾病風險預測模型
【學位授予單位】：山東大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2016
【分類號】：R181
【目錄】：

• 中文摘要8-18
• ABSTRACT18-30
• Denotaton30-31
• CHAPTER 1 INTRODUCTION31-41
• 1.1 Biomarker selection33-36
• 1.2 Disease screening36-38
• 1.3 Disease risk prediction38-40
• 1.4 Outline of the dissertation40-41
• CHAPTER 2 GENE NETWORK STRUCTURE-DRIVEN BAYESIAN BIOMARKER SELECTION MODEL41-63
• 2.1 Background41-43
• 2.2 Methods43-51
• 2.2.1 ND-BVS model43-45
• 2.2.2 Posterior distributions derivation45-49
• 2.2.3 Simulation studies49-50
• 2.2.4 Application50-51
• 2.3 Results51-60
• 2.3.1 Simulation results51-54
• 2.3.2 Application results54-60
• 2.4 Discussion60-63
• CHAPTER 3 NETWORK STRUCTURE-DRIVEN MODEL FOR DISEASE SCREENING63-81
• 3.1 Background63-64
• 3.2 Methods64-70
• 3.2.1 Bayesian network64-66
• 3.2.2 Neural network66-68
• 3.2.3 Simulation studies68-70
• 3.2.4 Application70
• 3.3 Results70-78
• 3.3.1 Simulation results70-76
• 3.3.2 Application results76-78
• 3.4 Discussion78-81
• CHAPTER 4 NETWORK STRUCTURE-DRIVEN MODEL FOR DISEASE RISK PREDICTION81-108
• 4.1 Background81-83
• 4.2 Methods83-92
• 4.2.1 Cause-specific hazard model83-84
• 4.2.2 BN-based estimation of relative risks84-86
• 4.2.3 Simulation studies86-89
• 4.2.4 Application89-92
• 4.3 Results92-104
• 4.3.1 Simulation results92-95
• 4.3.2 Application res山ts95-104
• 4.4 Discussion104-108
• CHAPTER 5 CONCLUSIONS108-111
• 5.1 Innovations109-110
• 5.2 Limitations110-111
• REFERENCE111-119
• 致謝119-120
• 攻讀學位期間發(fā)表的學術論文120-121
• 學位論文評閱及答辯情況表121-123
• 附英文發(fā)表文章123-141

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本文編號：676630