本文關(guān)鍵詞：維生素D及其代謝通路遺傳多態(tài)與結(jié)核病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)和預(yù)后的關(guān)聯(lián)研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：背景與目的：結(jié)核病是由結(jié)核桿菌感染導(dǎo)致的一種慢性傳染病。機(jī)體感染結(jié)核桿菌后的不同臨床表現(xiàn)反映了結(jié)核桿菌的致病性與宿主免疫反應(yīng)之間的平衡，免疫力低下影響機(jī)體清除結(jié)核桿菌的能力。在有效的抗結(jié)核藥發(fā)明前，人們就發(fā)現(xiàn)日光照射具有意想不到的療效，以后科學(xué)家逐步認(rèn)識(shí)到從日光照射→維生素D代謝→抗結(jié)核免疫反應(yīng)的分子通路。維生素D除了調(diào)節(jié)鈣代謝和骨密度外，還是重要的免疫調(diào)節(jié)因子。維生素D在體內(nèi)的代謝是一個(gè)復(fù)雜的過(guò)程，需要多個(gè)基因的共同參與。這些共同參與維生素D代謝的基因存在遺傳多態(tài)，導(dǎo)致個(gè)體對(duì)結(jié)核病的遺傳易感性存在差異。雖然近年來(lái)針對(duì)維生素D受體（vitamin D receptor,VDR）基因多態(tài)與結(jié)核病遺傳易感性的研究取得了很大進(jìn)展，但是很少有研究涉及維生素D代謝通路中其他關(guān)鍵基因如GC、RXRA、RXRB等，關(guān)于基因－基因間的聯(lián)合效應(yīng)以及與維生素D攝入水平間交互效應(yīng)的研究更是十分匱乏，尚未見(jiàn)中國(guó)人群維生素D攝入水平及其代謝通路遺傳多態(tài)在結(jié)核病人預(yù)后預(yù)測(cè)中作用的報(bào)導(dǎo)�；谏鲜霰尘�，我們選擇參與維生素D代謝的多個(gè)重要基因，采用大樣本病例對(duì)照研究和前瞻性隊(duì)列研究設(shè)計(jì)，運(yùn)用現(xiàn)場(chǎng)流行病學(xué)調(diào)查方法和分子流行病學(xué)技術(shù)手段，旨在（1）探討維生素D代謝通路中VDR、GC、RXRA、RXRB等基因多態(tài)和血清維生素D水平與結(jié)核病遺傳易感性的關(guān)系，為識(shí)別高危個(gè)體、制定結(jié)核病預(yù)防和控制策略提供科學(xué)依據(jù)；（2）探討維生素D代謝通路遺傳多態(tài)和維生素D攝入水平對(duì)結(jié)核病患者預(yù)后的影響，為進(jìn)一步開(kāi)展個(gè)體化維生素D干預(yù)輔助治療結(jié)核病提供理論依據(jù)和人群研究資料。 方法：本研究分別采用病例對(duì)照研究設(shè)計(jì)和前瞻性隊(duì)列研究設(shè)計(jì)，病例來(lái)源于2008年至2012年從江蘇泰興、鎮(zhèn)江、武進(jìn)、張家港、南京等地招募的活動(dòng)性肺結(jié)核病人（包括涂陽(yáng)和涂陰病例），共1584例。對(duì)照組來(lái)自泰興、鎮(zhèn)江、南京、武進(jìn)等地參加健康體檢的居民，按年齡和性別與病例進(jìn)行頻數(shù)匹配，要求對(duì)照無(wú)結(jié)核病和惡性腫瘤病史，共1566例。獲得知情同意后采用問(wèn)卷調(diào)查表收集相關(guān)流行病學(xué)資料，并采集靜脈血樣用于維生素D的濃度檢測(cè)和基因分型研究。所有病例自診斷之日起隨訪至抗結(jié)核療程結(jié)束或出現(xiàn)結(jié)局，通常為6~8個(gè)月。血清25-羥基維生素D的濃度檢測(cè)采用艾狄斯TM25羥基維他命D試劑盒（OCTEIA25-OH-VD）。本次研究選擇維生素D代謝通路上4個(gè)主要基因VDR、GC、RXRA和RXRB。SNP位點(diǎn)篩選原則：文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)潛在功能性多態(tài)位點(diǎn)；根據(jù)dbSNP數(shù)據(jù)庫(kù)篩選潛在功能性多態(tài)位點(diǎn)（外顯子區(qū)錯(cuò)義突變、5’UTR、5’neargene、3’UTR等），要求雜合度≥0.10，漢族人群MAF≥0.05。最終選擇14個(gè)位點(diǎn)，其中VDR基因七個(gè)SNP：rs2228570，rs7975232，rs757343，rs11568820，rs731236，rs1544410，rs739837；GC基因四個(gè)SNP：rs16847024，rs3733359，rs4588，，rs7041；RXRA基因兩個(gè)SNP：rs62576288，rs117846790；RXRB基因一個(gè)SNP：rs2076310�；蚍中突赥aqMan分型技術(shù)，在ABI7900實(shí)時(shí)PCR儀（Applied Biosystems,Foster City, CA）上進(jìn)行。數(shù)據(jù)錄入采用Epidata3.1軟件，數(shù)據(jù)庫(kù)整理與分析運(yùn)用SPSS20.0軟件。采用χ2檢驗(yàn)或t檢驗(yàn)比較人口學(xué)特征、吸煙、飲酒等結(jié)核病發(fā)病相關(guān)因素以及等位基因頻率和基因型頻率在病例和對(duì)照間分布的差異。采用單因素和多因素logistic回歸分析計(jì)算優(yōu)勢(shì)比（Odds Ratio, OR）及其95%可信區(qū)間（Confidence Interval, CI）。 結(jié)果：（1）結(jié)核病例組血清25-羥基維生素D濃度為32.94±23.35nmol/L，低于對(duì)照組41.79±16.57nmol/L，兩者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=6.768, P0.001）。單位點(diǎn)分析發(fā)現(xiàn)，VDR基因上rs739837、rs757343和rs7975232這3個(gè)位點(diǎn)的變異基因型能夠顯著降低肺結(jié)核的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。與野生純合子rs739837-GG基因型的個(gè)體比較，攜帶變異純合子TT基因型的個(gè)體患病風(fēng)險(xiǎn)下降26%（調(diào)整OR=0.74，95%CI：0.55-0.99）。（2）結(jié)核病例隨訪研究發(fā)現(xiàn)血清25-羥基維生素D濃度與治療結(jié)局的關(guān)聯(lián)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，診斷時(shí)的維生素D濃度高者發(fā)生治療失敗的風(fēng)險(xiǎn)小于維生素D濃度低的病人，OR（95%CI）=0.95（0.91-0.99），P=0.043。單位點(diǎn)分析發(fā)現(xiàn)，RXRB基因上rs2076310位點(diǎn)的變異基因型與結(jié)核病治療結(jié)局的關(guān)聯(lián)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與rs2076310-CC基因型比較，攜帶TT發(fā)生治療失敗的風(fēng)險(xiǎn)增加，OR（95%CI）=2.27（1.09-4.73），P=0.028。 結(jié)論：血清25-羥基維生素D濃度影響結(jié)核病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)和預(yù)后，而且結(jié)核病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)和預(yù)后也與維生素D代謝通路基因的遺傳多態(tài)有關(guān)。上述研究結(jié)果不僅為結(jié)核病的病因?qū)W預(yù)防和高危人群篩選提供了一定的科學(xué)依據(jù)，并且為結(jié)核病患者的個(gè)體化治療和預(yù)后預(yù)測(cè)提供了一定的理論指導(dǎo)。
【關(guān)鍵詞】：維生素D 代謝通路 遺傳多態(tài) 結(jié)核 發(fā)病風(fēng)險(xiǎn) 預(yù)后
【學(xué)位授予單位】：南京醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2013
【分類號(hào)】：R521;R181.3
【目錄】：

• 中文摘要5-8
• Abstract8-11
• 前言11-15
• 第一部分 維生素 D 及其代謝通路遺傳多態(tài)與結(jié)核病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)聯(lián)研究15-32
• 一、對(duì)象與方法15-21
• 二、結(jié)果21-28
• 三、討論與結(jié)論28-32
• 第二部分 維生素 D 及其代謝通路遺傳多態(tài)與結(jié)核病預(yù)后的關(guān)聯(lián)研究32-40
• 一、對(duì)象與方法32-33
• 二、結(jié)果33-36
• 三、討論與結(jié)論36-40
• 總結(jié)40-41
• 參考文獻(xiàn)41-46
• 文獻(xiàn)綜述46-56
• 參考文獻(xiàn)53-56
• 附錄56-59
• 附錄一、常用名詞縮略語(yǔ)56-57
• 附錄二、碩士研究生期間發(fā)表文章57-58
• 附錄三、相關(guān)試劑配置方法58-59
• 致謝59

【參考文獻(xiàn)】

中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前10條

1 馬志明;肖唐;林國(guó);劉健雄;譚耀駒;王云南;鄺浩斌;譚守勇;;白介素-10基因多態(tài)性與肺結(jié)核病易感性的研究[J];廣東醫(yī)學(xué);2007年08期

2 牟金金;楊敏;徐s

本文編號(hào)：352468