【摘要】：復(fù)雜性狀的家庭聚集性分析是遺傳流行病學(xué)研究的第一步,是隨后的分離分 析確定遺傳模式以及連鎖分析定位致病基因的基礎(chǔ)。判斷疾病表型是否存在家庭 聚集性,了解家庭聚集的模式以及識(shí)別家庭聚集的因素來(lái)源可以為隨后的病因研 究提供重要的方向和線索,但目前關(guān)于家系資料或病例對(duì)照家系資料的統(tǒng)計(jì)分析 方法仍需要進(jìn)一步研究。本課題主要研究不同性狀表型(主要包括數(shù)量性狀,質(zhì) 量性狀和刪失性狀)家庭聚集性分析方法,旨在為流行病學(xué)者提供一系列實(shí)用、 有效、方便的疾病家庭聚集性的統(tǒng)計(jì)分析工具。 研究主要內(nèi)容包括家庭相關(guān)的測(cè)量和遺傳方差分量模型兩部分。 1.家庭相關(guān)的測(cè)量方法 Pearson相關(guān)系數(shù)可用于測(cè)量數(shù)量性狀的家庭相關(guān)。對(duì)家系成員的數(shù)量表型, 擬合多變量均數(shù)和相關(guān)系數(shù)的邊際回歸模型,通過(guò)構(gòu)建不同的關(guān)聯(lián)結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)矩 陣,可靈活檢驗(yàn)各種家庭相關(guān)模式的假設(shè)。使用二階廣義估計(jì)方程(GEE2)的方 法可以得到回歸系數(shù)和關(guān)聯(lián)參數(shù)的穩(wěn)健估計(jì)。以 327 個(gè)身高核心家系資料為例, 探討了 GEE2 方法的實(shí)際應(yīng)用。 對(duì)二分類(lèi)性狀,我們提出一種病例對(duì)照家系資料的分析方法。在 logistic 回歸模型框架下,聯(lián)合條件模型和邊際模型的方法。同時(shí)建立先證者表型的均數(shù)、 先證者表型條件下親屬表型均數(shù)的邊際模型,和親屬表型關(guān)聯(lián)的邊際模型。條件 OR 和邊際 OR/相關(guān)系數(shù)分別用于測(cè)量先證者和親屬間、親屬間疾病表型的家庭相 關(guān)。邊際相關(guān)系數(shù)模型參數(shù)估計(jì)方法同數(shù)量性狀;邊際 OR 模型用替代 logistic 回歸(ALR)算法進(jìn)行參數(shù)估計(jì)。卵巢癌和肝癌的病例對(duì)照家系資料分析顯示該 法在估計(jì)危險(xiǎn)因素和疾病的關(guān)聯(lián)方面,因充分利用信息而有較高效能;通過(guò)靈活 修改關(guān)聯(lián)結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)矩陣,便于檢驗(yàn)各種家庭相關(guān)模式的假設(shè);該法可用于任意家 系資料結(jié)構(gòu);以及可利用現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn) GEE2 軟件輕松實(shí)現(xiàn)等優(yōu)點(diǎn),非常方便流行病 學(xué)研究者的實(shí)際應(yīng)用。同時(shí)肝癌的家庭相關(guān)分析顯示,肝癌病例親屬的疾病風(fēng)險(xiǎn) 是對(duì)照親屬的 3 倍多,乙肝病毒(HBV)感染對(duì)肝癌的家庭聚集性有很大的影響。 交叉比可用于估計(jì)生存時(shí)間資料的家庭相關(guān)。個(gè)體的發(fā)病年齡可看作具有刪 失特性的生存時(shí)間。對(duì)病例對(duì)照家系設(shè)計(jì)資料,根據(jù)先證者發(fā)病年齡,建立親屬 發(fā)病年齡的分層 Cox 模型,先證者和親屬間發(fā)病年齡的對(duì)數(shù)交叉比可作為回歸系 數(shù)的一部分通過(guò)最大偏似然估計(jì)得到。多親屬資料時(shí),多元失效時(shí)間的邊際模型 1 WP=5 2004 年復(fù)旦大學(xué)博士學(xué)位論文 中文摘要 用于考慮親屬間的相關(guān)。上述方法運(yùn)用于肝癌病例對(duì)照家系資料,顯示母子間發(fā) 病年齡家庭相關(guān)高于父子和同胞。 2.遺傳方差分量模型 在廣義線性混合模型(GLMM)的框架下,構(gòu)造數(shù)量性狀和質(zhì)量性狀的遺傳 方差分量模型。假設(shè)遺傳因素和環(huán)境因素共同作用于疾病表型。其中,可以測(cè)量 的環(huán)境因素和遺傳標(biāo)記可看作固定效應(yīng),無(wú)法測(cè)量的遺傳因素(又可分解為遺傳 加性效應(yīng)和遺傳顯性效應(yīng)(和同胞共享環(huán)境效應(yīng)混雜))和家庭教養(yǎng)環(huán)境(又稱 家庭共享環(huán)境效應(yīng))可看作隨機(jī)效應(yīng)。馬爾可夫鏈蒙特卡羅法(MCMC)用于回 歸系數(shù)和隨機(jī)效應(yīng)方差分量參數(shù)的估計(jì)。數(shù)量性狀時(shí),模擬研究顯示 MCMC 法可 得到近似一致的參數(shù)估計(jì)。同時(shí)和基于似然的限制性最大似然估計(jì)法(REML) 相比,MCMC 方法在參數(shù)推斷方面有更強(qiáng)的優(yōu)越性,在小樣本情況下可得到更 穩(wěn)健的參數(shù)估計(jì)。質(zhì)量性狀時(shí),由于方差分量的多參數(shù)問(wèn)題,在參數(shù)估計(jì)過(guò)程中 使用一種循環(huán)估計(jì)方法。小樣本情況下,采用數(shù)據(jù)膨脹方法。模擬研究顯示 MCMC 法可得到近似的參數(shù)估計(jì)。將上述方法應(yīng)用于肝癌的病例核心家系資料, 結(jié)果顯示較小的遺傳加性效應(yīng)和同胞共享環(huán)境效應(yīng)。對(duì)刪失性狀,我們擴(kuò)展了 Cox 多脆弱模型到 Cox 方差分量模型,并對(duì) MCMC 方法用于該模型的參數(shù)估計(jì) 進(jìn)行了初步探索。將該法應(yīng)用于肝癌的病例核心家系和擴(kuò)展家系資料分析顯示, 發(fā)病年齡的遺傳加性方差和同胞共享環(huán)境方差分量有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,且同胞共享環(huán) 境方差分量較大,提示存在未知的遺傳顯性效應(yīng)或同胞間共享環(huán)境因素的作用。
【學(xué)位授予單位】：復(fù)旦大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2004
【分類(lèi)號(hào)】：R181.2

【引證文獻(xiàn)】

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前2條

1 葉榮;基于Cox模型的遺傳方差分量模型研究及應(yīng)用[D];廣東藥學(xué)院;2010年

2 孫淑霞;食管癌危險(xiǎn)因素病例對(duì)照家系研究[D];鄭州大學(xué);2006年

本文編號(hào)：2794799