本文關鍵詞：華東部分地區(qū)耐藥結核病的分子流行病學研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

《復旦大學》 2008年

中國華東農村地區(qū)耐藥結核病流行和傳播的分子流行病學研究

胡屹  

【摘要】： 我國早在上世紀90年代就開始實施以直接督導下的短程化療(Directlyobserved treatment,short course,DOTS)策略為基礎的國家結核病控制項目。到目前為止,已經免費治療了大約一千三百萬傳染性肺結核病人,治療成功率高達94%以上,基本完成了世界衛(wèi)生組織制定的治療和發(fā)現結核病病人的目標。但是就結核病的疾病負擔(病例數)而言,中國仍然是全球結核病第二大高負擔國家。我國擁有世界上16%的結核病人,2004年我國的涂陽結核病和活動性結核病報告率分別為46/100,000和101/100,000。 近幾年來,中國結核病控制面臨的一個更為嚴峻的問題是耐藥(尤其是耐多藥)結核病的流行。耐多藥結核病是指結核病患者感染的結核桿菌體外被證實至少對異煙肼、利福平這兩種抗結核一線藥物耐藥。目前全球新發(fā)結核病病人中的耐多藥結核病率(Multidrug-resistant tuberculosis,MDR-TB)平均為2.7%,有即往結核病治療史的病人中MDR-TB發(fā)生率為4.3%。而我國2004年報告的MDR-TB發(fā)生率高于全球平均水平,初治病人為5.3%,復治病人為27.2%。全國第四次結核病流調發(fā)現,結核病病人中的初始總耐藥率為18.7%,MDR-TB率為6%。 不同來源的監(jiān)測數據和研究結果顯示,我國部分地區(qū)已成為全球耐藥結核病的高流行區(qū),耐藥結核菌株的傳播和流行已經成為影響中國結核病控制項目順利實施的主要障礙之一。MDR-TB可以直接導致結核病的高患病率、高病死率,并可造成治療過程延長和治療成本增加,還可在社區(qū)人群中傳播引起MDR-TB的暴發(fā)流行。本研究以江蘇省和浙江省農村兩個實施DOTS策略的結核病控制項目縣為研究現場,采用現場流行病學與現代分子生物學技術相結合的方法,對兩縣研究期間的初治和復治結核病病人進行了系統(tǒng)的研究。本研究運用橫斷面調查方法,描述耐藥結核病的流行現狀、耐藥結核病類型及其在不同人口學和社會經濟水平人群中的分布,分析影響農村地區(qū)耐藥結核病流行的生物、人口學和社會經濟因素。并在現場流行病學研究的基礎上,運用MIRU,Spoligotyping,IS6110等基因分型技術對收集的結核分枝桿菌(mycobacteria tuberculosis,M.TB)進行基因分型,確定其所屬細菌家族,采用成簇性分析比較不同耐藥類型分離株中近期感染和復燃比例:利用直接測序法,描述所有與一線抗結核藥物耐藥有關的已知基因突變熱點區(qū)、基因突變型及其與耐藥表型的關系;借助社會學和流行病學調查手段,深入探討耐藥結核病在農村的傳播模式,分析北京家族及其主要成員對于中國耐藥結核病基因型和表型的貢獻并初探可能的潛在機制,為控制結核病在中國農村地區(qū)的傳播提供線索。 主要研究方法和結果如下: 1.耐藥結核病發(fā)生率和耐藥結核病分布的橫斷面研究。通過對農村人群耐藥結核病的現況調查,了解江蘇和浙江兩個社會經濟發(fā)展水平不同樣本縣的結核病總耐藥率,初/復治病人耐藥率,MDR-TB率和各耐藥專率。研究對象為浙江省德清縣(2004年4月1日到2005年3月31日)和江蘇省灌云縣(2004年6月1日至2005年5月31日)縣結核病防治所一年內痰培養(yǎng)陽性的肺結核病人。兩縣結核病防治所共登記結核病人784人,其中痰培養(yǎng)陽性結核病人399人(德清縣182人,灌云縣217人),包括283例新發(fā)結核病病人和116例復治結核病病人。經對分離獲得的結核菌株進行抗結核一線藥物的敏感試驗檢測發(fā)現,藥物全敏感、MDR-TB和耐其他抗結核藥物的病人數分別為148、58和193人。德清縣和灌云縣初治結核病人耐藥情況分別為:總耐藥率:50.4%(67人)和63.3%(95人);MDR-TB率:3.8%(5人)和14.7%(22人)。復治病人耐藥情況分別為:總耐藥率:67.3%(33人)和83.6%(56人);MDR-TB率:16.3%(8人)和34.3%(23人)。 進一步分析生物學、社會人口學和行為等因素與耐藥結核病的關系發(fā)現:病人的既往治療史(≥4周/＜4周:德清縣:OR=4.980;95%CI:1.509-8.031;灌云縣:OR=3.941;95%CI:2.043-12.48)、病例接觸史(是/否:德清縣:OR=7.841;95%CI:1.712-25.30;灌云縣:OR=4.801;95%CI:1.321-7.243)以及個人收入(高/低收入:德清縣:OR=0.794;95%CI:0.038-0.927;灌云縣:OR=0.150;95%CI:0.043-0.891)與MDR-TB人群分布有關。在灌云縣,病人年齡(30～歲/60歲組:OR=2.748;95%CI:1.047-6.974),痰涂片結果(陽性/陰性:OR:5.721;95%CI:2.107-17.17)也與MDR-TB發(fā)生有關,男性是發(fā)生耐多藥結核病的主要人群(男性/女性:OR=2.084,95%CI:1.061-6.349)。 2.中國耐藥結核菌基因型及其與耐藥表型的相互關系的研究。本研究以351份可獲得DNA的M.TB分離株及其宿主為研究對象,對與一線藥物耐藥有關基因rpoB、katG、inhA、rpsL和embB進行測序研究。研究發(fā)現,131株異煙阱(INH)耐藥株中有81株(61.8%)在katG315位存在基因突變,主要的耐藥相關基因型為315ACC(Thr)。利福平(RIF)耐藥的分離株中,92.3%由rpoB基因核心區(qū)的突變所致,516、526和531密碼子位的突變分別占RIF耐藥菌株的12.3%、29.2%和56.9%;81.0%rpoB531Ser分離株為MDR-TB。115株鏈霉素(SM)耐藥分離株中,60株出現了rpsL43AGG突變。另外42株乙胺丁醇(EMB)耐藥分離株中有20株包含了embB306位的突變,85%embB306突變發(fā)生在多個藥物耐藥結核菌中。 3.結核分枝桿菌(M.TB)尤其是耐藥M.TB基因型的分布和成簇特征分析。采用MIRU、Spoligotyping和RFLP-IS6110作為基因分型手段,對已獲得結核分枝桿菌DNA的351位病人及其M.TB分離株進行研究。首先采用Spoligotyping和MIRU進行基因分型和成簇性判別,然后對所有MIRU分型判斷為成簇的分離株進行RFLP-IS6110二次分型。Spligotyping識別了15個簇和35株“唯一”分離株。在351株分離株中,243株分離株(69.2%)屬于M.TB北京家族。MIRU基因分型識別了220種基因型,包括183種“唯一”基因型以及37個簇(包括168株分離株)。最大的一組MIRU簇包含38(10.8%)株分離株,擁有相同的MIRU基因型223325173533(山東簇)。RFLP進一步在MIRU簇分離株中定義了31個簇,尤其將最大MIRU簇細分成9個亞組,其中最大亞組包括4個分離株。 4.耐藥M.TB成簇性影響因素分析。本部分研究以MIRU和IS6110-RFLP聯(lián)合基因分型定義的62株耐藥“成簇”M.TB分離株和161株“唯一性”耐藥M.TB分離株及其宿主為研究對象,比較成簇組和非成簇組耐藥病人的人口學、社會經濟水平特征及其就醫(yī)行為。結果發(fā)現,灌云縣病人比德清縣病人更容易發(fā)生耐藥菌株成簇現象(34.1%.vs.18.2%;OR=3.311:95%CI:1.498-7.319)。30-60歲年齡組相比60歲以上人群所感染的M.TB更容易成簇(30～歲/60～歲年齡組:34.7%.vs.19.0%;OR=2.326;95%CI:1.039-5.393)。另外痰涂片陽性的耐藥M.TB比涂陰耐藥M.TB更易出現成簇(涂陽/涂陰:32.2%.vs.18.9%:OR=2.242;95%CI:1.010-4.977)。北京家族中山東簇分離株更加容易成簇(山東簇/非北京家族:67.7%.vs.15.3%;OR=6.681;95%CI:3.258-15.02)。 5.中國農村地區(qū)耐藥結核病傳播模式研究。本部分研究以MIRU和RFLP聯(lián)合基因分型定義的成簇病人為研究對象,通過案例追蹤,探討農村耐藥結核病傳播的可能途徑。研究發(fā)現,中國農村地區(qū)耐藥結核病傳播呈現以村落為單位的小范圍、散發(fā)特點。30-60歲人群和復發(fā)病人可能是結核病尤其是耐藥結核病的主要傳染源。同時,偶然接觸導致的疾病傳播在結核菌傳播中占有較大比重。 6.北京家族及其成員高耐藥基因表型和基因型特征的潛在原因初探。通過比較243株Spoligotyping定義的北京株M.TB和108株非北京株耐藥基因型和表型,研究北京家族分離株尤其是其中流行優(yōu)勢成員山東簇與耐藥基因表型和基因型的關系,并嘗試從北京家族修復基因SNP多態(tài)性以及IS6110的插入片段數分析北京家族及其成員高耐藥基因表型和基因型特征的潛在原因。研究發(fā)現,北京株及其成員山東簇與MDR-TB(北京家族/非北京家族:18.5%.vs.7.4%:OR=2.723,95%CI:1.351-6.733;山東簇/其他北京家族:44.7%.vs.13.7%;OR=6.18;95%CI:2.68-14.23)和相應的rpoB和katG聯(lián)合基因突變(北京家族/非北京家族:13.6%.vs.5.6%;OR=2.553,95%CI:1.031-6.324;山東簇/其他北京家族:34.2%.vs.9.8%;OR=5.901;95%CI:2.581-13.46)之間存在明顯的聯(lián)系。修復基因多態(tài)性變化以及IS6110插入數量可能與北京株以及山東簇發(fā)生耐藥基因型變化、獲得耐藥表型有關。

【關鍵詞】：
【學位授予單位】：復旦大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2008
【分類號】：R52
【目錄】：

中文摘要7-11

英文摘要11-15

第一部分 研究背景15-26

一.耐藥結核病的分布和流行情況15-18

二.耐藥結核病發(fā)生機制18-21

三.耐藥結核病傳播21-26

第二部分 研究假設和研究目標26-31

1.研究問題和假設26

2.研究目標26-27

3.具體目標和擬解決的關鍵問題27-31

第三部分 研究設計和方法31-47

一.研究現場31-34

二.研究設計和資料收集34-35

三.主要研究變量定義35-36

四.主要實驗方法36-45

五.統(tǒng)計學分析45-46

六.質量控制46-47

第四部分 研究結果和討論47-101

第一節(jié) 耐藥結核病流行情況研究47-59

一.研究對象和方法47-48

二.結果48-56

三.討論56-59

第二節(jié) 耐藥結核菌耐藥基因型與表型關系研究59-70

一.研究對象和方法59

二.結果59-66

三.討論66-70

第三節(jié) 耐藥結核分支桿菌遺傳差異研究70-79

一.研究對象和方法70

二.結果70-76

三.討論76-79

第四節(jié) 耐藥結核菌成簇性及其影響因素研究79-84

一.研究對象和方法79

二.結果79-82

三.討論82-84

第五節(jié) 耐藥結核病傳播模式研究84-93

一.研究對象和方法84

二.結果84-91

三.討論91-93

第六節(jié) 結核分枝桿菌北京株成簇性與耐藥基因表型和基因型關系研究93-101

一.研究對象和方法93

二.結果93-99

三.討論99-101

第五部分 總結101-105

一.直接測序法可以用于耐藥結核病的監(jiān)測101

二.中老年人群和復治人群是結核病尤其是耐藥結核病控制關注的主要人群101-102

三.散發(fā)的隨機傳播是中國農村結核病尤其是耐藥結核病傳播的主要模式102

四.北京株及其優(yōu)勢亞組對于中國耐藥結核病流行傳播的貢獻不容忽視102-105

今后的研究方向105

研究的創(chuàng)新性105-106

研究的局限性106-107

參考文獻107-119

致謝119-120

撰寫及參與撰寫文章目錄120-121

學術交流和獲獎情況121

研究生期間的獲獎情況121-122

綜述 結核分枝桿菌基因分型在結核病分子流行病學中的應用122-156

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  本文關鍵詞：華東部分地區(qū)耐藥結核病的分子流行病學研究，，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

本文編號：206111