本文關鍵詞：實施乙型肝炎疫苗免疫20年后中國東南部海島地區(qū)乙肝血清和分子流行病學研究

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【摘要】：本課題共分為兩個部分： 第一部分海島地區(qū)乙型病毒性肝炎血清流行病學研究 目的： 通過乙型病毒性肝炎血清流行病學調查,了解乙型肝炎疫苗免疫計劃實施20年后,浙江省海島全年齡層人群乙型肝炎病毒(HBV)的流行現狀和影響因素,對海島地區(qū)的乙肝防治效果進行評價。本研究為免疫時代海島乙肝血清流行病學最新調查結果,對于評價乙肝防治特別是疫苗接種效果,及時調整乙肝免疫和控制策略,有效指導浙江省乙肝防治“十二五”規(guī)劃目標均具有十分重要的理論和實踐意義。 方法： (1)抽樣方法：采用多階段分層隨機整群抽樣的方法,將浙江省舟山和玉環(huán)兩個海島上的常住居民作為研究總體。首先,根據經濟水平,將每個地區(qū)所有鄉(xiāng)鎮(zhèn)/街道分為高、中、低三層。每層隨機抽取1個鄉(xiāng)鎮(zhèn)/街道,其次,在每個鄉(xiāng)鎮(zhèn)/街道按照經濟水平,隨機抽取3個自然村/社區(qū)。共抽取6個鄉(xiāng)鎮(zhèn)/街道,18個自然村/社區(qū),共調查15878人。 (2)調查方法：對每個調查對象按統(tǒng)一調查表進行詢問調查,同時采集靜脈血,分離血清,低溫保存,檢測相關指標。 (3)檢測方法：用酶聯(lián)免疫法(ELISA)檢測乙肝病毒表面抗原(HBsAg)、乙肝病毒表面抗體(Anti-HBs)和乙肝病毒核心抗體(Anti-HBc)。檢測在杭州艾迪康生物檢測有限公司進行。使用艾康生物技術(杭州)有限公司的ELISA試劑,檢測儀器為日本BIO-RAD公司生產的680型酶標分析儀。同時采用IFCC速率法,對每個對象進行丙氨酸氨基轉移酶(ALT)檢測,采用美國貝克曼CX7全自動生化分析儀,試劑盒購于北京利德曼生化股份有限公司。對表面抗原陽性的≥30歲的人群以社區(qū)為單位進行肝癌的初步篩選,甲胎蛋白(AFP)檢測采用ELISA法,試劑盒購自鄭州博賽生物技術股份有限公司,若AFP陽性的患者再行肝臟B超檢查,肝臟彩超檢查由各個社區(qū)衛(wèi)生服務中心放射科的醫(yī)生進行。 (4)統(tǒng)計方法：應用WHO推薦的資料統(tǒng)計軟件SPSS13.0進行統(tǒng)計分析。統(tǒng)計方法采用卡方檢驗,檢驗水準為雙側α=0.05。p0.01被認為具有顯著性差異。 結果： 在玉環(huán)和舟山兩個海島地區(qū)14997個有效常住被檢樣本中,共有1763個樣本被檢測出HBsAg陽性,標化后陽性率為10.4%；總體的Anti-HBc陽性率標化后為33.1%。調查人群男性HBsAg陽性率、Anti-HBs、Anti-HBc陽性率分別為13.51%、56.9%、39.3%。調查人群女性HBsAg陽性率、Anti-HBs陽性率、Anti-HBc陽性率分別為10.6%、57.0%、40.2%。ALT陽性率為8.2%,其中男、女陽性率分別為12.0%,5.8%。年齡大于30歲并且HBsAg陽性者中,ALT陽性率為0.6%。海島地區(qū)之間,海島地區(qū)與其他地區(qū)之間的乙肝流行率均存在顯著性差異。 結論： 對比1979年,1992年和2006年開展的全國范圍的三次病毒性肝炎血清流行病學調查,我國海島地區(qū)的HBsAg攜帶率呈逐年下降的趨勢,但是下降速度遠不及內陸其他地區(qū)。我們的研究顯示,浙江省海島地區(qū)目前仍為HBV高流行地區(qū)。實施乙型肝炎疫苗免疫20年來,海島地區(qū)兒童HBV流行強度顯著低于青年人和成人,且人群Anti-HBs流行率已達到較高水平,但是不同地區(qū)、不同海島間,不同性別仍存在顯著差異。我們的研究還發(fā)現,海島地區(qū)肝癌潛在發(fā)生率相對較高。政府應該更加關注海島上活躍的流動人口,并采取擴大免疫人群等防治措施來控制乙肝流行。 第二部分乙肝感染者的血清分子流行病學研究與相關性分析 目的 通過乙型病毒性肝炎血清流行病學調查,了解乙型肝炎疫苗免疫計劃實施20年后,浙江省乙肝感染者的血清學標志物流行情況,并對海島地區(qū)篩查出的乙肝感染者對照平原地區(qū)的乙肝感染者做進一步的分層研究(進一步檢測乙肝三系定量,HBV-DNA, ALT, AFP, B超),了解不同地域背景下e抗原流行現狀和影響因素,并開展血清學標志物與HBV-DNA和ALT之間的相關性研究。以取得最新的數據指導該群體的治療和預后研究。 方法 (1)抽樣方法： 采用多階段分層隨機整群抽樣的方法。首先,根據浙江省的兩大主要地貌(平原和海島)選擇紹興縣和玉環(huán)縣,每個地區(qū)根據經濟水平,將所有鄉(xiāng)鎮(zhèn)/街道分為高、中、低三層。每層隨機抽取1個鄉(xiāng)鎮(zhèn).街道,其次,在每個鄉(xiāng)鎮(zhèn)/街道再根據經濟水平,隨機抽取3個自然村/社區(qū)。共抽取6個鄉(xiāng)鎮(zhèn)/街道,18個自然村/社區(qū),我們對這18個社區(qū)的居民開展乙肝HBsAg檢測,篩查出的HBsAg陽性的乙肝感染者作為我們的實驗人群,共獲有效調查對象8439人。 (2)調查方法： 問卷調查采用集中與入戶相結合的調查方法,由經專業(yè)培訓的調查員按照統(tǒng)一調查問卷,對每個參與者進行面對面的調查,同時采集靜脈血,分離血清,低溫保存,送檢相關指標。 (3)檢測方法： 采用熒光定量PCR法,實時、動態(tài)監(jiān)測HBV-DNA載量。檢測在通過衛(wèi)生部PCR實驗室認證的基因診斷實驗室中進行,使用國產杭州博日科技有限公司提供的FO-33A型PCR擴增儀,試劑購自艾康生物技術(杭州)有限公司。同時,用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)測定血清學標志物,選用杭州艾康生物科技公司生產的酶聯(lián)免疫吸附試驗試劑盒。操作嚴格按照試劑盒說明書,用酶標儀(MULTISKAN MK3)讀取和記錄結果。此外,采用美國貝克曼CX7全自動生化分析儀檢測ALT,試劑盒購于北京利德曼生化股份有限公司,操作按試劑盒提供的標準來判斷結果。 (4)統(tǒng)計方法： 采用EpiData3.1軟件建立調查數據庫,嚴格按照雙錄入的要求統(tǒng)一錄入,應用WHO推薦的資料統(tǒng)計軟件SPSS13.0進行統(tǒng)計分析。統(tǒng)計方法采用卡方檢驗,檢驗水準為雙側α=0.05。p0.01被認為具有顯著性差異。 結果 調查對象為HBsAg陽性的感染者,40-49歲的人群的比例達到最高,為33.2%；乙肝感染者HBeAg陽性率為18.5%,其中20歲和70歲人群HBeAg陽性率分別為60%和9.2%；男、女性HBeAg陽性率分別為21.9%、14.7%,兩者有顯著性差異；玉環(huán)、紹興地區(qū)的HBeAg陽性率分別為為21.9%、12.9%,兩者有顯著性差異；HBeAg陽性的人中HBV-DNA陽性率為91.0%,HBeAg陰性的人中HBV-DNA陽性率為45.4%,有顯著性差異；在HBV-DNA小于103,103～105,105～107,大于107的人群中HBeAg陽性率分別為3.6%,6.0%,41.1%,94.0%,不同水平的HBV-DNA的人群中HBeAg陽性率有很大的差異；對HBV-DNA和HBeAg定量進行Spearman秩相關分析,發(fā)現二者有一定的線性關系(p0.01),但是相關性較弱(r=0.3940.4),對HBeAg陽性患者的HBV-DNA和HBeAg定量進行Spearman秩相關分析,發(fā)現二者有一定的線性關系(p0.01),并且正相關性強(r=0.7770.7); HBV-DNA陽性率在HBeAg陽性并且ALT升高的人群中為95.4%,在HBeAg陽性但ALT正常的人群中為86.4%,兩組間有顯著的差異(p0.01)。HBV-DNA陽性率在HBeAg陰性并且ALT升高的人群中為59.6%,在HBeAg陰性但ALT正常的人群中為41.5%,兩組間也有顯著的差異(p0.01)。 結論 與1992年浙江省病毒性肝炎流行病學調查結果相比,海島地區(qū)的乙肝感染者高發(fā)人群的年齡已從1992年報道的0-9歲和30-39歲推遲到40-49歲,乙肝e抗原在感染者中的流行率與年齡、性別、地域均有重要關系,研究顯示HBV-DNA和HBeAg定量呈一定的線性關系,在HBeAg陽性患者中兩者的關系尤其明顯。HBeAg、HBV-DNA及ALT三者聯(lián)合有助于綜合評價病毒復制及機體反應情況。在沒有條件使用PCR方法進行HBV-DNA定量檢測的情況下,結合HBeAg和ALT的水平不失為判斷HBV活動性及傳染性嚴重程度的先行指標。
【學位授予單位】：浙江大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2013
【分類號】：R186;R181.3

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