發(fā)布時間：2017-10-16 08:32

  本文關(guān)鍵詞：臨床研究中工具變量法的效應(yīng)估計(jì)與比較研究

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【摘要】：目的隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)(Randomized Controlled Clinical Trials, RCTs)自其首次被應(yīng)用于“鏈霉素治療肺結(jié)核的隨機(jī)對照試驗(yàn)”以來廣受贊譽(yù),設(shè)計(jì)優(yōu)良的盲法RCTs一直被公認(rèn)為是干預(yù)研究中效應(yīng)估計(jì)的金標(biāo)準(zhǔn)。但由于違背試驗(yàn)方案的情況時常發(fā)生,非依從性問題突出,傳統(tǒng)的意向性分析(Intention To Treat, ITT),符合方案(Per Protocol, PP),實(shí)際治療(As Treated, AT)效應(yīng)估計(jì)策略均無法在保留隨機(jī)化方案的同時又以量化的方式考慮依從性。而在觀察性研究中,諸如分層分析、匹配、多因素回歸校正、傾向性得分法等控制混雜因素的傳統(tǒng)統(tǒng)計(jì)方法都只能對已知的混雜因素進(jìn)行控制,對于未知的混雜因素則無能為力。近年來來,經(jīng)濟(jì)學(xué)里的工具變量法應(yīng)用于臨床研究效應(yīng)估計(jì)的案例越來越多,但均較為零散和模糊,也缺乏方法學(xué)的系統(tǒng)論述和比較研究。本研究的目的是對臨床研究中工具變量的選擇方法與評價標(biāo)準(zhǔn),工具變量法的效應(yīng)估計(jì)進(jìn)行方法學(xué)的系統(tǒng)論述,對工具變量法的效應(yīng)估計(jì)與ITT,PP,AT等傳統(tǒng)效應(yīng)估計(jì)策略進(jìn)行蒙特卡羅隨機(jī)模擬的比較研究。方法對于工具變量的選擇方法與評價標(biāo)準(zhǔn),采用文獻(xiàn)研究的方法。英文關(guān)鍵詞"Instrumental variable",中文關(guān)鍵詞“工具變量”,系統(tǒng)檢索英文數(shù)據(jù)庫Pubmed、Embase,中文數(shù)據(jù)庫中國知網(wǎng)(CNKI)、維普中文生物醫(yī)學(xué)期刊(CMJD)、萬方(WANFANG Data)。對于工具變量的效應(yīng)估計(jì)與比較研究,通過1000*1000次的蒙特卡羅隨機(jī)模擬,分別對RCTs研究中均值終點(diǎn)評價指標(biāo),率值終點(diǎn)評價指標(biāo)以及生存數(shù)據(jù)終點(diǎn)評價指標(biāo)在各假定的情境下對工具變量法,以及ITT,PP,AT策略的效應(yīng)估計(jì)從回歸系數(shù)的頻數(shù)分布,回歸系數(shù)的均數(shù)、標(biāo)準(zhǔn)誤及其95%CI,估計(jì)的相對百分偏差(Percent Relative Bias, PRB)以及經(jīng)驗(yàn)覆蓋率(Empirical Coverage Probability, ECP)等方面進(jìn)行評價和比較。結(jié)果文獻(xiàn)檢索共計(jì)檢索到英文文獻(xiàn)1401,中文文獻(xiàn)260篇。經(jīng)過入排標(biāo)準(zhǔn)篩選后,最終納入文獻(xiàn)205篇。基于此,我們歸納提出：RCTs研究里,隨機(jī)分組變量即為優(yōu)良的工具變量。在觀察性研究中,工具變量的選擇可以從以下三方面考慮：1.地理位置特性,如距離醫(yī)院或診所的距離；2.醫(yī)療機(jī)構(gòu)特性,如醫(yī)療機(jī)構(gòu)層面某種藥物或術(shù)式所使用的比例；3.日歷時間特性,如距離某藥物或者術(shù)式的時間間隔。臨床研究中選擇的工具變量需滿足三個標(biāo)準(zhǔn)：1.工具變量和所研究的暴露非零相關(guān)；2.工具變量必須不與觀測或未觀測到的混雜變量相關(guān)；3.工具變量不與結(jié)局相關(guān),除非通過暴露因素與結(jié)局的通路作用。對于第一個假設(shè),可通過相關(guān)系數(shù)假設(shè)檢驗(yàn)法檢驗(yàn),對于第二,第三個假設(shè),一般只能通過邏輯推理來說明。效應(yīng)估計(jì)與比較的蒙特卡羅隨機(jī)模擬研究結(jié)果顯示：1.對于均值終點(diǎn)評價指標(biāo),在隨機(jī)非依從的情境下,效應(yīng)真值為0時,ITT, PP, AT以及Ⅳ策略估計(jì)的效應(yīng)值均接近效應(yīng)真值,效應(yīng)真值不為0時,ITT策略會低估效應(yīng)真值；在非隨機(jī)非依從情境下,ITT易低估,PP,AT易高估,IV策略在帶協(xié)變量時估計(jì)更接近效應(yīng)真值,不帶協(xié)變量時低值非依從情境下易低估,高值非依從情境下易高估效應(yīng)真值。2.對于率值終點(diǎn)評價指標(biāo),在隨機(jī)非依從的情境下,效應(yīng)真值為0時,ITT,PP,AT以及IV策略估計(jì)的效應(yīng)值均接近效應(yīng)真值,效應(yīng)真值不為0時,ITT策略會低估效應(yīng)真值；在非隨機(jī)非依從情境下,ITT易低估,PP,AT易高估,Ⅳ策略在效應(yīng)真值為0時估計(jì)更接近效應(yīng)真值,在效應(yīng)真值不為0時,在低值非依從情境下易低估,在高值非依從情境下易高估效應(yīng)真值。3.對于生存數(shù)據(jù)終點(diǎn)評價指標(biāo),在隨機(jī)非依從的情境下,效應(yīng)真值HR=1時,ITT,PP,AT以及Ⅳ策略估計(jì)的效應(yīng)值均接近真值,效應(yīng)真值HR≠1時,ITT策略易低估效應(yīng)真值;在非隨機(jī)非依從情境下,效應(yīng)真值HR≠1時,ITT策略易低估效應(yīng)真值,無論HR值是否為1,AT,PP策略均易低估效應(yīng)真值,而Ⅳ策略易高估效應(yīng)真值。結(jié)論文獻(xiàn)研究表明工具變量的選擇和評價可以遵循一定的方法和標(biāo)準(zhǔn)。隨機(jī)模擬RCTs研究在各類終點(diǎn)指標(biāo),各種試驗(yàn)情境假定下均顯示工具變量法相對于ITT,PP,AT等傳統(tǒng)效應(yīng)估計(jì)策略有其不可替代的優(yōu)勢。工具變量法的效應(yīng)估計(jì)在臨床研究中應(yīng)得到更多的重視和應(yīng)用。
【關(guān)鍵詞】：工具變量 臨床研究 隨機(jī)對照臨床試驗(yàn) 觀察性研究 效應(yīng)估計(jì) 隨機(jī)模擬
【學(xué)位授予單位】：北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號】：R181
【目錄】：

• 中英文縮略詞表8-9
• 中文摘要9-11
• Abstract11-14
• 第一章 背景與現(xiàn)狀14-27
• 1.1 研究背景與現(xiàn)狀14-18
• 1.2 研究的理論依據(jù)18-27
• 1.2.1 效應(yīng)估計(jì)與因果推斷及其相關(guān)理論18-21
• 1.2.2 一般最小二乘法原理及缺陷21
• 1.2.3 工具變量法原理及優(yōu)勢21-23
• 1.2.4 工具變量法估計(jì)效應(yīng)的常用算法23-27
• 1.2.4.1 Bloom的Ⅳ估計(jì)法24
• 1.2.4.2 兩階段最小二乘法24-25
• 1.2.4.3 兩階段預(yù)測替代法25
• 1.2.4.4 兩階段殘差納入法25-27
• 第二章 目的與意義27-29
• 2.1 研究目的27
• 2.2 研究意義27-28
• 2.3 關(guān)鍵問題與創(chuàng)新點(diǎn)28-29
• 第三章 內(nèi)容與方法29-41
• 3.1 工具變量的選擇方法與評價標(biāo)準(zhǔn)29
• 3.2 工具變量的效應(yīng)估計(jì)與模擬比較研究29-37
• 3.2.1 基本研究假定29-31
• 3.2.1.1 試驗(yàn)情境假定30
• 3.2.1.2 非依從性發(fā)生的機(jī)制假定30-31
• 3.2.1.3 評價終點(diǎn)的假定31
• 3.2.2 隨機(jī)模擬構(gòu)建方法31-37
• 3.2.2.1 均值終點(diǎn)評價指標(biāo)的隨機(jī)模擬構(gòu)建方法35-36
• 3.2.2.2 率值終點(diǎn)評價指標(biāo)的隨機(jī)模擬構(gòu)建方法36
• 3.2.2.3 生存數(shù)據(jù)終點(diǎn)評價指標(biāo)的隨機(jī)模擬構(gòu)建方法36-37
• 3.3 不同非依從程度對效應(yīng)估計(jì)的敏感性分析37
• 3.4 不同樣本量對效應(yīng)估計(jì)的敏感性分析37
• 3.5 工具變量效應(yīng)估計(jì)實(shí)例研究37-41
• 第四章 結(jié)果與總結(jié)41-122
• 4.1 工具變量的選擇方法與評價標(biāo)準(zhǔn)41-48
• 4.1.1 工具變量的選擇方法41-47
• 4.1.2 工具變量的評價標(biāo)準(zhǔn)47-48
• 4.2 效應(yīng)的估計(jì)與蒙特卡羅隨機(jī)模擬結(jié)果及比較48-103
• 4.2.1 均值終點(diǎn)評價指標(biāo)的隨機(jī)模擬結(jié)果及比較48-71
• 4.2.2 率值終點(diǎn)評價指標(biāo)的隨機(jī)模擬結(jié)果及比較71-92
• 4.2.3 生存數(shù)據(jù)終點(diǎn)評價指標(biāo)的隨機(jī)模擬結(jié)果及比較92-103
• 4.3 不同非依從程度對效應(yīng)估計(jì)的敏感性分析103-106
• 4.3.1 不同非依從程度對均值終點(diǎn)效應(yīng)估計(jì)的敏感性分析103-104
• 4.3.2 不同非依從程度對率值終點(diǎn)效應(yīng)估計(jì)的敏感性分析104-105
• 4.3.3 不同非依從程度對生存結(jié)局終點(diǎn)效應(yīng)估計(jì)的敏感性分析105-106
• 4.4 不同樣本量對效應(yīng)估計(jì)的敏感性分析106-112
• 4.4.1 不同樣本量對均值終點(diǎn)效應(yīng)估計(jì)的敏感性分析106-108
• 4.4.2 不同樣本量對率值終點(diǎn)效應(yīng)估計(jì)的敏感性分析108-110
• 4.4.3 不同樣本量對生存數(shù)據(jù)結(jié)局終點(diǎn)效應(yīng)估計(jì)的敏感性分析110-112
• 4.5 各策略效應(yīng)估計(jì)模擬結(jié)果總結(jié)112-118
• 4.5.1 均值終點(diǎn)評價指標(biāo)模擬結(jié)果總結(jié)112-115
• 4.5.2 率值終點(diǎn)評價指標(biāo)模擬結(jié)果總結(jié)115-117
• 4.5.3 生存數(shù)據(jù)終點(diǎn)評價指標(biāo)模擬結(jié)果總結(jié)117-118
• 4.6 實(shí)例應(yīng)用118-122
• 4.6.1 CHIEF研究基本結(jié)果118-119
• 4.6.2 研究對象依從情況分析119-120
• 4.6.3 各估計(jì)策略分析結(jié)果比較120-122
• 第五章 討論與展望122-127
• 5.1 工具變量選擇方法及評價標(biāo)準(zhǔn)122
• 5.2 工具變量的效應(yīng)估計(jì)122-123
• 5.3 CHIEF實(shí)例研究123
• 5.4 工具變量之于臨床研究的意義123-125
• 5.5 本研究的局限125-126
• 5.6 今后工作及展望126-127
• 參考文獻(xiàn)127-149
• 附錄部分SAS程序149-154
• 博士期間發(fā)表文章列表154-155
• 致謝155-

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號：1041711