本文關鍵詞：CGRP對Pg-LPS誘導的成骨細胞損傷的調控作用和機制研究

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【摘要】：牙周病(Periodontal disease)是指發(fā)生在牙周支持組織的疾病。牙周組織(包括牙齦、牙周膜、牙槽骨、牙骨質)在機體內(nèi)外因素等影響下發(fā)生的改變,例如:牙槽骨破壞性吸收,牙周膜充血、水腫、溶解、蛻變,牙骨質沉積受阻,牙齒松動,真性牙周袋形成,牙齦炎癥、增生、萎縮等統(tǒng)稱為牙周病。其中牙槽骨按解剖部份分為固有牙槽骨、密質骨、松質骨。牙槽骨的破壞性吸收是由于骨重建過程中牙槽骨病理或(和)生理的不平衡引起,是牙周病的主要特征之一。成骨細胞和破骨細胞的數(shù)量和比例決定骨組織的重建;同時,炎癥因子、細胞活性、細胞凋亡、細胞生命周期性調節(jié)等都在骨組織重建過程中起著相當重要的作用。在眾多炎癥因子中腫瘤壞死因子就是其中研究的較詳盡的一組。腫瘤壞死因子家族成員中的腫瘤壞死因子-α(Tumor Necrosis Factor-α,TNF-α)是與細胞凋亡關系最為密切的是腫瘤壞死因子,它參與多種細胞的凋亡調控。在局部病損的組織內(nèi)有高濃度的腫瘤壞死因子-α聚集,TNF-α及其受體在骨吸收過程中起著重要的作用,影響細胞凋亡。牙周炎發(fā)生、進展、代謝的整個過程均有成骨細胞參與。牙菌斑(dental plaque)是牙周炎的始動因素。齦上菌斑和齦下菌斑包含大量的致病菌,其中革蘭氏陰性厭氧菌是侵蝕性最強的一類。革蘭氏陰性細菌細胞壁外膜上的主要成分是脂多糖(lipopolysaccharides,LPS),具有破壞牙槽骨組織、促使牙周炎發(fā)展和惡化的作用。LPS可直接作用于牙周靶細胞,抑制牙周靶細胞的增殖和分化,加速牙周組織的吸收。鑒于上述原因,脂多糖在增加牙周炎發(fā)病率和促進牙槽骨吸收這一方面的特性也成為牙周病病因學研究的熱點。研究證實,脂多糖和牙周炎病原體的代謝產(chǎn)物可以影響骨基質的形成和細胞凋亡,在這一過程中,成骨細胞的生物學效應尤其重要。牙槽骨的吸收或者骨質疏松是由于脂多糖引起的炎癥反應和成骨細胞凋亡異常,從而導致骨吸收和骨形成之間的紊亂引起。現(xiàn)階段尚無有效治療由LPS誘導的骨破壞的藥物。預防牙槽骨吸收和骨質流失的主要目的是探討成骨細胞的保護功能和活動的不平衡狀態(tài),尋找潛在的藥物治療靶點。降鈣素相關基因肽(Calcitonin gene related peptide,CGRP)是1971年首次從甲狀腺髓樣癌組織中提取的蛋白。CGRP由37個氨基酸組成,包括a-cgrp及b-cgrp兩個異構體,最初是在感覺神經(jīng)末梢被發(fā)現(xiàn),以分泌顆粒的形式儲存。隨著研究的深入,近年來發(fā)現(xiàn)它存在于神經(jīng)系統(tǒng)中,同時發(fā)現(xiàn)在骨組織、呼吸系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、消化系統(tǒng)等組織中均有CGRP的分布。CGRP在各種組織中呈現(xiàn)出多元生理學效應,還可控制相關的免疫應答。骨組織中CGRP的來源不僅僅是由感覺神經(jīng)纖維末梢分泌,而且可以由成骨細胞以自分泌和旁分泌的形式生成,體外實驗已經(jīng)證實CGRP可促進成骨細胞的增殖、分化、增加細胞體積,同時在成骨細胞的表面發(fā)現(xiàn)有CGRP受體的存在。研究發(fā)現(xiàn),CGRP作為神經(jīng)系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)的交叉點,在炎癥中還具有潛在的調節(jié)作用,它不僅能夠直接通過影響CD4+Thelper細胞,也可以通過影響抗原遞呈細胞的功能調節(jié)適應性免疫反應。此外,CGRP還能夠有效的抑制單核巨噬細胞和樹突細胞釋放炎癥因子如TNF-α,IL-1β和CCl4。大量研究提示,讓我們比較確定的是,CGRP作為一個潛在炎癥調控者,可以抑制促炎因子的釋放,且在炎癥過程中發(fā)揮重要的調節(jié)作用,但是對于LPS誘導的成骨細胞損傷的調控機制,還不是十分清楚。在本次研究中,我們通過體外實驗觀察到牙齦卟啉單胞菌脂多糖(Pg-LPS)可以抑制成骨細胞活性并誘導成骨細胞凋亡;外源性地加入CGRP后,可以減弱這一作用。因此,本實驗旨在探討Pg-LPS對成骨細胞的損傷作用以及CGRP對這一過程的調控作用,進一步探討炎癥因子的調節(jié)機制,為牙周病的病因學研究提供理論基礎。方法:(一)成骨細胞的原代培養(yǎng)選新生小鼠顱骨采用組織塊培養(yǎng)法獲取細胞。組織塊消化后棄上清,收集組織塊和游出的細胞,轉入培養(yǎng)基,放致5%CO2孵箱中37℃培養(yǎng)。(二)細胞傳代培養(yǎng)待細胞消化到開始收縮脫壁后轉移致新的培養(yǎng)瓶進行細胞傳代實驗。本實驗所采用的成骨細胞均是傳至第3-4代的。細胞實驗前均用無血清的培養(yǎng)液替換之前的含血清的培養(yǎng)液。孵箱中再繼續(xù)培養(yǎng)成骨細胞24小時,其目的是使實驗細胞均處在G0期。(三)成骨細胞鑒定實驗組織塊法培養(yǎng)的細胞都經(jīng)相差顯微鏡行細胞形態(tài)學觀察鑒定后再用堿性磷酸酶(ALP)染色法鑒定,再行下一步細胞實驗。(四)Pg-LPS抑制成骨細胞活性并誘導成骨細胞凋亡1、Pg-LPS抑制成骨細胞活性的實驗研究:實驗一:以濃度分別為0、25、50、100、500、1000ng/mLPg-LPS進行實驗,作用48h后收集細胞進行檢測;實驗二:用濃度為500ng/mL的Pg-LPS刺激成骨細胞,在不同時間點:0、6、12、24、48、72h后收集細胞進行細胞實驗。兩組均采用CCK8法檢測Pg-LPS對成骨細胞的活性影響。2、Pg-LPS誘導成骨細胞凋亡的實驗研究:該實驗的分組情況同上述CCK8實驗。用Annexin V-FITC/PI細胞凋亡檢測盒檢測Pg-LPS對成骨細胞凋亡的影響。(五)CGRP對Pg-LPS抑制成骨細胞活性及誘導凋亡的調控作用1、Pg-LPS對CGRP表達的影響:Pg-LPS作用于成骨細胞后分別于0、6、12、24、48h收集細胞進行實驗。檢測Pg-LPS對成骨細胞CGRP含量的影響。2、CGRP減弱Pg-LPS對成骨細胞活性的影響:外源性地加入濃度0、1、10、100、1000n M的CGRP,對同一濃度(500ng/ml)Pg-LPS作用后的成骨細胞進行檢測。用CCK8法檢測CGRP對Pg-LPS作用下成骨細胞的活性影響。3、CGRP減弱Pg-LPS對成骨細胞凋亡的影響:實驗共4組:對照組、Pg-LPS組、CGRP組、CGRP+Pg-LPS組進行實驗檢測,用Annexin V-FITC/PI細胞凋亡試劑盒流式細胞學檢測CGRP對Pg-LPS作用下成骨細胞的凋亡影響。4、凋亡因子檢測CGRP對Pg-LPS作用下成骨細胞活性的調控:上述細胞共培養(yǎng)48h后進行選用Cleaved-Caspase 8、Cleaved-Caspase 3抗體,運用蛋白免疫印跡法檢測相關凋亡蛋白。(六)CGRP對Pg-LPS誘導成骨細胞凋亡過程中TNF-a的表達影響1、Pg-LPS對成骨細胞炎癥因子的影響:在成骨細胞中加入500 ng/mL Pg-LPS后于0、6、12、24、48h時終止細胞培養(yǎng),用炎癥因子試劑盒檢測上清液中Pg-LPS對成骨細胞炎癥因子(TNF-a、IL-1β、IL-6、MCP-1、MCP-2)的影響。2、CGRP對Pg-LPS作用下的成骨細胞炎癥因子的影響:實驗分為對照組和Pg-LPS、CGRP、Pg-LPS+CGRP 3個實驗組,其中Pg-LPS+CGRP組成骨細胞先用100 n M CGRP作用30min后在加入500 ng/mL Pg-LPS作用48h后終止培養(yǎng),用炎癥因子試劑盒檢測上清液中CGRP對Pg-LPS作用下的成骨細胞炎癥因子(TNF-a、IL-1β、IL-6、MCP-1、MCP-2)的影響。3、CGRP對Pg-LPS作用下成骨細胞腫瘤壞死因子的影響:實驗分為對照組、Pg-LPS、CGRP、CGRP+Pg-LPS 3個實驗組,檢測CGRP對Pg-LPS作用下的成骨細胞后TNF-α的影響。(七)TNF-α在Pg-LPS抑制成骨細胞活性及誘導凋亡中的作用1、TNF-α及CGRP對Pg-LPS作用下成骨細胞的活性的影響:實驗分組:對照組、CGRP、CGRP+Pg-LPS、CGRP+Pg-LPS+TNF-α,分別作用于成骨細胞后用CCK8法檢測對成骨細胞活性的影響。2、TNF-α及CGRP對Pg-LPS作用下成骨細胞凋亡的影響:實驗分組:對照組、CGRP、CGRP+Pg-LPS、CGRP+Pg-LPS+TNF-α,分別作用于成骨細胞后用Annexin V-FITC/PI法檢測對成骨細胞凋亡的影響。3、凋亡因子檢測TNF-α及CGRP對Pg-LPS作用下成骨細胞的活性的影響:實驗分組:對照組、CGRP、CGRP+Pg-LPS實驗組,收集細胞后運用Cleaved-Caspase 8、Cleaved-Caspase 3抗體進行蛋白免疫印跡實驗。檢測TNF-α的表達。結果:(一)原代成骨細胞的形態(tài)學觀察小鼠顱骨的細小組織塊培養(yǎng)24h后,鏡下觀察:組織塊附近可觀察到少數(shù)細胞游出;繼續(xù)培養(yǎng)24h后鏡下觀察:已有部分細胞開始貼壁,且周圍發(fā)亮,顯示其具有活性。以組織塊為中心,細胞分布密集處呈鋪路石狀,胞體膨大,部分細胞胞漿豐富,胞漿伸長,核偏位,突起細長呈平行樣或相嵌狀排列。細胞形狀不規(guī)則,多呈三角形及多角形,也有長梭形。(二)ALP法鑒定原代培養(yǎng)細胞采用堿性磷酸酶(ALP)染色所培養(yǎng)細胞。培養(yǎng)的染色細胞,呈塊狀或灰黑色顆粒狀沉淀,胞質為陽性反應。(三)Pg-LPS抑制成骨細胞活性并誘導成骨細胞凋亡1、Pg-LPS對成骨細胞活性的影響:用不同濃度的Pg-LPS作用于成骨細胞并在48h時檢測細胞活性,發(fā)現(xiàn)當Pg-LPS在濃度為50 ng/mL時活性開始降低,并且在濃度為100 ng/mL、500 ng/mL、1000 ng/mL時顯著降低了成骨細胞的活性(P0.05);用濃度500 ng/mL的Pg-LPS刺激成骨細胞后,在0、6、12、24、48、72h這6個不同時間點收集成骨細胞進行的實驗結果顯示:隨著作用時間的遞增,成骨細胞的活動明顯降低(P0.01)。2、Pg-LPS對成骨細胞凋亡的影響:不同濃度的Pg-LPS作用于成骨細胞并在48h時檢測成骨細胞凋亡率,發(fā)現(xiàn)Pg-LPS濃度在50 ng/mL、100 ng/mL、500 ng/mL、1000ng/mL時成骨細胞凋亡率明顯遞增(P0.05),濃度在達到500 ng/mL后遞增的趨勢減緩趨于平衡;用濃度為500 ng/mL的Pg-LPS刺激成骨細胞后在不同的時間點檢測成骨細胞凋亡率,結果顯示成骨細胞的凋亡率隨著作用時間的增加呈現(xiàn)明顯遞增趨勢,細胞凋亡率與Pg-LPS處理的時間呈正相關性,并且在48h時趨于平衡(P0.01)。(四)CGRP對Pg-LPS抑制成骨細胞活性及誘導成骨細胞凋亡的調控作用1、Pg-LPS對CGRP的調控:Pg-LPS作用于成骨細胞后分別于0、6、12、24、48收集細胞進行實驗,最后對CGRP含量數(shù)據(jù)分析。結果顯示:CGRP的表達在6h時出現(xiàn)短暫升高,此后,蛋白質含量逐漸降低,并且隨著作用時間的遞增,CGRP含量明顯下降(P0.01)。2、CGRP減弱Pg-LPS對成骨細胞的活性抑制:用不同濃度的CGRP對相同濃度(500ng/ml)Pg-LPS作用下的成骨細胞進行實驗。結果顯示:CGRP對Pg-LPS有一定的調控作用,當CGRP的濃度為100n M時,CGRP能顯著減輕Pg-LPS對成骨細胞活性的抑制(P0.01)。3、CGRP減弱Pg-LPS對成骨細胞凋亡的誘導:本實驗用對照組、Pg-LPS、CGRP、CGRP+Pg-LPS共四個組分別處理成骨細胞后用流式細胞儀檢測細胞的凋亡,結果顯示100n M的CGRP能夠顯著減弱Pg-LPS誘導的成骨細胞的凋亡率。這一結果與之前的實驗結果是一致的(P0.05)。4、CGRP減弱Pg-LPS對成骨細胞的活性的抑制:本實驗用對照組、Pg-LPS、CGRP、CGRP+Pg-LPS四組,作用于成骨細胞后,運用Cleaved-Caspase 8、Cleaved-Caspase 3抗體檢測細胞凋亡,結果顯示:CGRP減弱Pg-LPS對成骨細胞的活性的抑制。(五)CGRP對Pg-LPS誘導成骨細胞凋亡過程中TNF-a的表達影響1、Pg-LPS誘導成骨細胞炎癥因子的表達:實驗分別在0、6、12、24、48h 5個時間點收集細胞,檢測TNF-α、IL-1β、IL-6、MCP-1、MCP-2炎癥因子的表達。結果顯示:與對照組比較Pg-LPS促進TNF-α、IL-1β、IL-6、MCP-1和MCP-2的表達,并且呈時間依賴性表達。2、CGRP抑制Pg-LPS對的成骨細胞炎癥因子的誘導:本實驗檢測對照組、Pg-LPS、CGRP、CGRP+Pg-LPS作用于成骨細胞后,細胞炎癥因子(TNF-α、IL-1β、IL-6、MCP-1、MCP-2)的表達。結果顯示:相同濃度的CGRP作用后只有對TNF-α的生成具有顯著的變化,而對IL-1β、IL-6、MCP-1、MCP-2沒有明顯變化。3、CGRP抑制Pg-LPS對成骨細胞TNF-α的誘導:實驗將對照組、Pg-LPS、CGRP、CGRP+Pg-LPS作用于成骨細胞后細胞炎癥因子TNF-α表達。結果顯示:CGRP抑制Pg-LPS對的成骨細胞TNF-α的誘導。(六)TNF-α在Pg-LPS抑制成骨細胞活性及誘導凋亡中的作用1、TNF-α及CGRP作用于Pg-LPS對成骨細胞的活性影響:實驗分別用Pg-LPS、Pg-LPS+CGRP、Pg-LPS+CGRP+TNF-α作用于成骨細胞后檢測成骨細胞的活性。結果顯示:CGRP能夠減弱Pg-LPS作用下對成骨細胞的活性抑制,但在有TNF-a存在的情況下,卻無法產(chǎn)生抑制作用。可見,TNF-a在Pg-LPS抑制的成骨細胞活性起著一定的作用。2、TNF-α及CGRP作用于Pg-LPS對成骨細胞的凋亡影響:實驗分別用Pg-LPS、Pg-LPS+CGRP、Pg-LPS+CGRP+TNF-α作用于成骨細胞后檢測成骨細胞的凋亡。結果顯示:CGRP能夠緩解Pg-LPS作用下細胞的凋亡,但在有TNF-a存在的情況下,卻無法產(chǎn)生這種誘導作用。這一結果與之前的實驗結果是一致的(P0.05)。3、CGRP減弱Pg-LPS對成骨細胞的凋亡的調控:本實驗檢測細胞活性表達。結果顯示:CGRP能抑制Pg-LPS導致的Cleaved-Caspase 8、Cleaved-Caspase 3蛋白水平的上調,卻無法抑制TNF-a、CGRP、Pg-LPS共培養(yǎng)所上調的Cleaved-Caspase 8和Cleaved-Caspase3的表達。表明:CGRP可以抑制Pg-LPS誘發(fā)的凋亡,但這種現(xiàn)象卻被TNF-a反轉了;推測TNF-a很可能就在CGRP抑制Pg-LPS誘導的成骨細胞凋亡作用中扮演著起逆轉作用。結論1:Pg-LPS抑制成骨細胞活性及誘導成骨細胞凋亡。2:CGRP減弱Pg-LPS抑制成骨細胞活性及誘導凋亡的作用。3:CGRP抑制Pg-LPS誘導的成骨細胞TNF-α的表達。4:TNF-α在Pg-LPS抑制成骨細胞活性及誘導凋亡中起重要的作用,且可以被CGRP逆轉。
【關鍵詞】：降鈣素基因相關肽 成骨細胞 牙齦卟啉單胞菌脂多糖 腫瘤壞死因子-α
【學位授予單位】：第三軍醫(yī)大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2016
【分類號】：R781.4
【目錄】：

• 英文縮寫一覽表5-7
• 英文摘要7-12
• 中文摘要12-18
• 第一章 前言18-21
• 第二章 Pg-LPS抑制成骨細胞活性并誘導成骨細胞凋亡21-34
• 2.1 材料與方法21-28
• 2.2 結果28-32
• 2.3 討論32-34
• 第三章 CGRP對Pg-LPS抑制成骨細胞活性及誘導凋亡的調控作用34-50
• 3.1 材料與方法35-45
• 3.2 結果45-48
• 3.3 討論48-50
• 第四章 CGRP對Pg-LPS誘導成骨細胞凋亡過程中TNF-α的表達影響50-65
• 4.1 材料和方法51-61
• 4.2 結果61-63
• 4.3 討論63-65
• 第五章 TNF-α在Pg-LPS抑制成骨細胞活性及誘導凋亡中的作用65-78
• 5.1 材料和方法65-74
• 5.2 結果74-76
• 5.3 討論76-78
• 全文討論78-80
• 全文總結80-81
• 參考文獻81-87
• 文獻綜述（一） Pg-LPS對炎癥因子表達的影響研究進展87-94
• 參考文獻91-94
• 文獻綜述（二） CGRP抑制炎癥的研究進展94-99
• 參考文獻97-99
• 攻讀博士學位期間發(fā)表的文章99-100
• 致謝100

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本文編號：823508