【摘要】：牙周炎是牙周組織的一種慢性感染性疾病,是口腔兩大類主要疾病之一,在世界范圍內均有較高的患病率,在我國牙周炎患病率更居于齲病之上,是我國成年人喪失牙齒的首位原因。根據第3次全國口腔流行病學調查結果顯示,我國90%的人群有不同程度的牙周病。慢性牙周炎在各年齡組均可發(fā)病,但更常見于成年人和老年人,隨著我國進入老齡化社會,牙周炎會成為突出的口腔健康問題。 慢性牙周炎發(fā)生的始動因子是菌斑微生物,但是目前大量研究發(fā)現(xiàn)宿主對微生物不恰當?shù)拿庖叻磻窃斐裳乐芙M織破壞的主要原因；宿主對感染免疫調控的差異、遺傳性狀的不同、社會生活行為的變化等直接關系到牙周炎的發(fā)生、進展和轉歸。學者們已通過大量研究確定了部分增加牙周炎患病率的危險因素,那么,這些己知的牙周炎危險因素除了增加牙周炎的患病率、影響其他系統(tǒng)性疾病外,與牙周炎自身嚴重程度的發(fā)展是否有關聯(lián)呢?這將直接關系到牙周炎發(fā)展的進程和治療轉歸。之前的大部分國內外研究都專注于發(fā)現(xiàn)會提高普通人群牙周炎患病率的危險因素,較少關注對牙周炎患者牙周炎嚴重程度有影響的危險因素,而對于口腔醫(yī)師來說,接觸更多的往往是已經患有牙周炎而前來就診的患者,他們最關心的就是己存在的牙周炎能否控制,會不會加重。所以專門針對牙周炎患者這一特殊人群開展的危險因素研究具有重要的意義,此研究結果可提示口腔醫(yī)生在牙周炎治療時除了關注口腔內的牙周病損外,還要考慮到患者全身的綜合因素。 慢性腎臟病(chronic kidney disease, CKD)被認為是21世紀人類面臨的全球性公共健康問題,其危害僅次于腫瘤和心臟病,已上升為人類第三大“殺手”,關于CKD患病率的流行病學研究在整個醫(yī)學領域得到高度重視。研究對象已經從慢性腎功能衰竭(chronic renal failure, CRF)或終末期腎病(end-stage renal disease, ESRD)轉變?yōu)樵缙贑KD以及相關危險因素,反映出學者們對CKD認識的改變和日趨成熟。迄今為止, CKD的流行病學研究多以一般人群為研究對象,也有少部分以CKD的高危人群為對象,如美國針對高血壓、糖尿病患者或高血壓、糖尿病及腎臟病患者的一級親屬進行有關CKD的研究。有研究結果提示在普通人群中篩查CKD的成本-效益比較差,而在高危人群(高血壓、老年)中進行篩查,則成本-效益比較好。 目前有關牙周炎和CKD相關性的研究對象均為CKD患者或者是ESRD的患者,而且要么是一些小樣本的橫斷面研究,要么是針對西方白種和黑種人群的獨立研究,針對中國慢性牙周炎患者的CKD患病率的權威性流行病學研究基本空白。本課題研究旨在建立慢性牙周炎患者相關資料數(shù)據庫,從而分析、論證慢性牙周炎的各種危險因素與牙周炎嚴重程度的關聯(lián),并在慢性牙周炎患者的流行病學調查中納入尿液標本的收集、檢測項目,首次報道了牙周炎患者這一特殊人群的白蛋白尿、血尿、腎小球濾過率下降(estimated glomerular filtration rate, eGFR)、CKD的患病率；進而分析、探討影響慢性牙周炎嚴重程度的危險因素、慢性牙周炎患者中CKD的危險因素,以及慢性牙周炎嚴重程度與CKD共同的危險因素。本課題研究內容包括： 1.建立慢性牙周炎患者調查問卷信息庫、臨床數(shù)據庫和生物樣本庫； 2.篩查、分析與牙周炎嚴重程度有關的危險因素； 3.慢性牙周炎患者中CKD的患病率和危險因素分析； 4.慢性牙周炎嚴重程度與CKD共同的危險因素。 方法 本研究選取從2011年3月至2011年8月就診于廣東省口腔醫(yī)院牙周科的牙周炎患者。共有1392人參加了此次項目,其中收集血標本1382人,尿標本1380人,完成問卷及體檢1361人,最終符合納入標準進入統(tǒng)計分析的有效人數(shù)為1268人。 研究對象納入標準：診斷為慢性牙周炎的患者；年齡≥18歲；遵照WHO規(guī)定的口腔檢查標準,至少一個1/6象限內的功能牙數(shù)不少于2顆的慢性牙周炎患者。 研究對象排除標準： (1)無牙頜； (2)肝硬化； (3)惡性腫瘤者； (4)一個月內接受過齦下刮治治療； (5)1個月內接受過抗生素治療者； (6)6個月內扁桃體或唾液腺有急性化膿性感染。 采集問卷調查信息,包括：年齡、性別、籍貫、身高、體重、職業(yè)、文化程度、經濟狀況、煙酒史、高脂飲食習慣、既往高血壓、高血脂和糖尿病病史、心腦血管病家族史、腎毒性藥物應用情況等、口腔健康情況、口腔衛(wèi)生習慣現(xiàn)狀、對口腔牙周疾病的認識、態(tài)度、行為及初級預防知識等。使用Florida探針對所有研究對象全口牙周檢查(第三磨牙除外),主要內容包括6個位點(近中頰側、正中頰側、遠中頰側、近中舌側、正中舌側、遠中舌側)的探診深度(probing pocket depth, PD)、牙齦退縮(gingival recession, GR)、附著喪失(attachment loss, AL)、探診出血(bleeding on probe、牙松動度、根分叉病變。實驗室檢查包括：(1)生化指標：腎功能,隨機血糖,血尿酸,血同型半胱氨酸,血脂(甘油三酯、總膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇high-density lipoprotein cholesterolHDL-C、低密度脂蛋白膽固醇low-density lipoprotein cholesterol LDL-C);(2)腎臟病早期篩查：尿白蛋白／肌酐,血尿,eGFR;(3)炎癥因子：C反應蛋白(capsule-reactive protein, CRP),腫瘤壞死因子-a (tumour necrosis factor TNF-a),白介素1β(interleukin-1β, IL-1β),白介素6(interleukin-6, IL-6)。 將所有研究對象采用美國牙周病學會疾病控制與預防中心(the Centers for Disease Control and Prevention, the American Academy of Periodontology,CDC/AAP)推薦標準,按照PD值、AL值將其分為3組；按照探診出血位點數(shù)占全口總位點數(shù)的比例分為3組；以牙周上皮覆蓋面積(periodontal epithelial surface area, PESA)和牙周炎性組織表面積(periodontal inflamed surface area, PISA)中位數(shù)平分所有研究對象并進行比較。本研究采用白蛋白尿、eGFR、血尿作為腎臟損傷指標進行CKD患病率調查研究。以中國人校正后簡化MDRD公式計算eGFR,按美國腎臟病基金會一腎臟病預后質量指南(NKF-DOQ I)標準,當eGFR60mL/min/1.73m2診斷為腎小球濾過率下降。以在光學顯微鏡下400倍視野中3個紅細胞定義為血尿。尿白蛋白／肌配比值(ACR)在30-299mg／g時為微量白蛋白尿,300mg／g為顯性白蛋白尿,微量白蛋白尿和顯性白蛋白尿總稱為白蛋白尿。 結果 1,初步建立了一個慢性牙周炎患者調查問卷信息庫、臨床數(shù)據庫和生物樣本庫；基本資料如下：共包含1268例牙周炎患者的資料及標本。男423例(33.36%),女845例(66.64%),平均年齡54(±10.85)歲,高中以上學歷者占73.34%,目前吸煙的有174人,占13.72%。平均膽固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白水平分別是5.68±1.09mmol/L、1.95±1.50mmol/L.1.4±0.39mmol/L、3.25±0.88mmol/L。高脂血癥人群中高密度脂蛋白≤0.91mmol/L的有108人,占8.52%；膽固醇≥5.20mmol/L的有825人,占65.06%；甘油三酯≥1.70mmol/L的有563人,占44.40%；低密度脂蛋白≥4.14mmol/L的有182人,占14.35%。血清炎性因子CRP、TNF-α、IL-6、IL-1β濃度的中位數(shù)分別是1.02mg/L、1.12ng/L、7.60ng/L、11.32ng/L。在本次研究的牙周炎人群中白蛋白尿、血尿、腎小球濾過率下降(eGFR)以及CKD的患病率在經過年齡、性別的調整后分別為6.70%、10.90%、2.70%、18.20%。 2,慢性牙周炎嚴重程度的危險因素分析 采用單因素方差分析(One-way ANOVA)得出采用美國牙周病學會疾病控制與預防中心推薦標準所分的牙周炎輕、中、重3組與年齡呈正相關(F=14.988,P0.001)；采用卡方檢驗(χ2檢驗,Chi-square test)分析得出性別與不同牙周炎嚴重程度相關,在男性組中,重度牙周炎比例高；在女性組中,中度牙周炎比例高(χ2=17.658,P0.001),受教育程度與牙周炎嚴重程度無關。中、重度吸煙的人群隨著牙周炎嚴重程度的上升,人群所占比例也隨之升高,且有統(tǒng)計學意義(x2=19.628,P0.05)；吸煙組慢性牙周炎人群的血清中4種炎性因子CRP、IL-1β、IL-6、TNF-α濃度均值全部高于不吸煙組,且其中IL-1的組間差異有統(tǒng)計學意義(t=-2.036,P0.05)。有牙周病家族史、高血脂家族史的患者中,重度牙周炎的總體構成比明顯高于輕、中度牙周炎,與無牙周炎家族史的患者明顯不同,且差異有統(tǒng)計學意義。BMI、腰臀比、收縮壓、舒張壓、血清中hs-CRP濃度均與牙周炎嚴重程度呈正相關,有統(tǒng)計學意義。采用二分類Logistic回歸分析(Binary Logistic regression),在調整了性別、受教育程度、收縮壓、舒張壓等混雜因子后,得出年齡、性別、高血脂家族史仍然是牙周炎嚴重程度的危險因素。 學歷為高中以上人群中探診出血的位點數(shù)達到全口總位點數(shù)的30%-60%以及60%以上的比例,均低于學歷為高中以下人群中這兩組人群的構成比,差異有統(tǒng)計學意義(X2=10.545,P=0.005),說明受教育程度與牙齦炎癥反應有關聯(lián)。探診出血的位點數(shù)達到全口總位點數(shù)60%以上的受試者,收縮壓明顯高于出血的位點數(shù)達到全口總位點數(shù)60%以下者(F=4.081,P=0.017),舒張壓與牙齦炎癥嚴重程度呈正相關,差異均有統(tǒng)計學意義(F=5.652,P=0.004)。 以PESA的中位數(shù)962.5和PISA中位數(shù)271.6分為兩組后發(fā)現(xiàn),PISA達到其中位數(shù)以上(271.6)的受試者舒張壓均值高于PISA271.6組的受試者舒張壓均值,差異有統(tǒng)計學意義(t=-2.505,P0.012)。同時,PESA達到其中位數(shù)以上(962.5)的受試者舒張壓均值高于PESA962.5組的受試者舒張壓均值,但差異無統(tǒng)計學意義。在Logistic回歸分析中調整了多項混雜因子后,發(fā)現(xiàn)年齡與PESA呈負相關,舒張壓與PISA正相關。在吸煙的牙周炎患者中PESA達到中位數(shù)以上的人群所占比例顯著高于非吸煙組,差異有統(tǒng)計學意義(χ2=5.995,P=0.014)；在吸煙的受試者中進一步研究發(fā)現(xiàn),吸煙指數(shù)為輕、中度的人群中PESA達到中位數(shù)以上的人群所占比例高于重度吸煙組。吸煙與PISA的關系與PESA關聯(lián)結果一致,但是差異無統(tǒng)計學意義。在高甘油三酯血癥的人群中(甘油三酯≥1.7mmol/L) PESA達到中位數(shù)以上的人數(shù)所占比例高于甘油三酯正常組中的比例,結果有統(tǒng)計學意義(χ2=4.373,P0.0,37)。在PISA高于和低于中位數(shù)的組中,甘油三酯正常和異常的人數(shù)比例相當,差異無統(tǒng)計學意義。 3,慢性牙周炎患者中CKD的患病率和危險因素分析 慢性牙周炎人群中腎小球濾過率下降的患病率為2.7%(95%CI1.7～3.7),知曉率為28.1%。高于中國普通人群中腎小球率過濾下降的患病率1.7%(95%CI1.5～1.9),同時也高于華南地區(qū)普通人群中腎小球率過濾下降的患病率1.3%(95%CI1.0～1.6)。腎小球濾過率下降的患病率與年齡呈正相關,年齡大于65歲的牙周病患者比小于65歲的牙周病患者更易出現(xiàn)腎小球濾過率的下降(12.9%vs.1.2%,χ2=68.983,P0.001),且有明顯的性別差異,男性組患病率明顯高于女性(5.9%vs.0.8%,χ2=29.592,P0.001)。在伴有糖尿病、高血壓、心血管疾病史、高尿酸血癥的牙周炎患者中腎小球濾過率下降的患病率明顯高于不伴有這些疾病的牙周炎人群。而且,在伴有糖尿病和高血壓的研究人群中,腎小球濾過率下降的患病率是不伴有這兩種疾病的牙周炎患者的5倍左右(8.9%vs.1.8%,χ2=22.509,P0.001;7.5%vs.1.4%,χ2=29.581, P0.001)。而且,曾有過CKD病史的牙周炎患者比無此病史的更容易出現(xiàn)腎小球濾過率的下降,比例分別是7%和2%(X2=11.759,P=0.001)。吸煙指數(shù)達到重度的牙周炎患者eGFR的患病率達到了不吸煙和輕度吸煙的牙周炎患者的6-8倍(13.1%vs.1.5%、2.1%, Fisher精確概率法檢驗Fisher's Exact test, P0.001).伴有腎小球濾過率的下降的慢性牙周炎患者收縮壓、腰臀比、TNF-α、IL-1的均值高于不伴有腎小球濾過率的下降的患者(P0.001),而高密度脂蛋白的均值低于無腎小球濾過率的下降的患者(P0.005)。Logistic回歸分析在調整了性別、年齡、受教育程度、醫(yī)保、吸煙指數(shù)分級、飲酒、糖尿病家庭史、高血壓家庭史的水平后,腎小球濾過率降低的危險因素有年齡、男性、重度吸煙。 在本研究人群中,微量白蛋白尿檢出率為6.0%(95%CI4.7-7.2),巨量白蛋白尿檢出率為0.7%(95%CI0.2-0.9)。白蛋白尿的患病率為6.7%(95%CI5.5-8.1),知曉率是16.3%,高于南方地區(qū)普通人群的白蛋白尿患病率(6.0%)。白蛋白尿的患病率與年齡呈正相關：在年齡大于65歲組的牙周炎患者中白蛋白尿患病率為15.1%,在小于65歲組為6.8%,兩者之間差異具有統(tǒng)計學意義(χ2=11.920,P=0.001)。且存在明顯性別差異,女性較男性多發(fā)(9%vs.5.2%,x,2=5.687,P=0.017)。伴有白蛋白尿的慢性牙周炎患者的BMI指數(shù)、膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白、收縮壓均值高于不伴有白蛋白尿的患者。其中BMI大于等于24的牙周炎患者白蛋白尿發(fā)生率比BMI小于24的高2倍(11.0%vs.6.00%,χ2=11.386,P=0.001)。牙周炎患者中,伴有糖尿病、高血壓、心血管疾病史、高血脂的,白蛋白尿的患病率均高于不伴有這些疾病史的牙周炎患者(P0.05)。曾有過CKD病史的牙周炎患者比無此病史的有更高的白蛋白尿患病率(12.5%vs.7.2%,χ2=4.545, P=0.033)。Logistic回歸分析在調整了年齡、性別、受教育程度、醫(yī)保、糖尿病、高血壓、心腦血管疾病、CKD病史、吸煙指數(shù)分級、飲酒、BMI、收縮壓、及生化指標中的葡萄糖、膽固醇、甘油三脂、低密度脂蛋白膽固醇、TNF-α混雜因素后,白蛋白尿的危險因素有女性、糖尿病、收縮壓、CKD病史。 在本研究的受試者中血尿的患病率、知曉率分別為10.9%和15.9%,女性明顯多發(fā)于男性(14.2%vs.8.7%,P=0.005),高于華南地區(qū)普通人群血尿的患病率為3.8%和全國普通人群血尿的患病率3.5%,也高于澳洲人群的血尿患病率(男性2.0%-2.5%,女性3.0%)。受教育程度高的牙周炎患者中血尿的患病率低于受教育程度低的患者(10.3%vs.18%,χ2=11.636,P0.001)。在伴吸煙指數(shù)為輕度的牙周炎患者中血尿的患病率高于非吸煙的牙周炎患者(15.2%vs.13.1%,X2=8.994,P0.05)。伴有血尿的慢性牙周炎患者BMI、肌酐、血糖、尿酸的均值低于不伴有血尿的患者,而高密度脂蛋白的均值高于不伴有血尿的患者(P0.05)。有CKD病史的牙周炎患者血尿的患病率同樣高于無此病史的牙周炎人群(19.5%vs.11.6%,P=0.01)。在調整了年齡、性別、受教育程度、醫(yī)保、有無糖尿病、CKD病史、吸煙指數(shù)分級、飲酒、BMI、肌酐、白蛋白、生化葡萄糖、尿酸、高密度脂蛋白膽固醇混雜因素后,血尿的危險因素是受教育程度低、CKD病史。但是關于結果中BMI(OR=0.928,95%CI:0.864～0.973)與血尿的關系,在請教腎內專科醫(yī)師后,仍然原因不明,有待后續(xù)實驗進一步探討,目前我們不能就此定義BMI為血尿的保護因素。 調整年齡、性別因素后本研究人群CKD的患病率為18.2%(95%CI16.2-20.3),其中第一期患病率為11.6%(95%CI9.9-13.3),第二期3.9%(95%CI2.9-5.0),第三期2.6%(95%CI1.6-3.6),只有一個第四期的患者,無第五期。人群的知曉率為16.2%。隨著年齡的增長,牙周炎各年齡組患者的CKD患病率也隨之上升,65歲以上組是65歲以下組患病率的2倍(37.4%vs.18.3%,X2=27.706,P0.001),而與受教育程度成反比(18.5%vs.25.7%,X2=8.006,P=0.005),伴有糖尿病、高血壓及有CKD病史的牙周炎患者有更高患病率(P0.05),伴有CKD的牙周炎患者年齡、血肌酐、膽固醇以及低密度脂蛋白的均值都高于不伴有CKD的患者(P0.05)。Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)：在調整了年齡、性別、受教育程度、醫(yī)保、糖尿病、高血壓、心腦血管疾病、CKD病史、肝炎攜帶者二分類、吸煙指數(shù)分級、飲酒、牙周病家族史、收縮壓、腰臀比、肌酐、白蛋白、生化_葡萄糖、膽固醇、甘油三脂、低密度脂蛋白膽固醇水平后,男性、肌酐、CKD病史是CKD的危險因素,受教育程度高是其保護因素[OR=0.665,95%CI：0.487-0.909,P=0.01]。 在血清超敏C反應蛋白含量≥1.02mg/L的牙周炎患者中白蛋白尿、eGFR、 CKD的發(fā)生率分別是超敏C反應蛋白含量1.02mg/L牙周炎患者的1.77倍、2.16倍、1.29倍(P(0.05)；血清IL-1含量≥11.32ng/L的牙周炎患者eGFR下降的發(fā)生率是血清IL-1含量11.312ng/L牙周炎患者的2.39倍(x2=5.415,P=0.02)；血清IL-6含量≥7.60ng/L的牙周炎患者eGFR下降的發(fā)生率是IL-6含量7.60ng/L牙周炎患者的3.31倍(χ2=9.103,P=0.003)。血清中TNF-a含量≥1.12ng/L的牙周炎患者eGFR患病率是TNF-a1.12ng/L牙周炎患者薩2.33倍(P=0.024)。說明牙周炎患者血清中炎性因子濃度的不同直接影響到CKD的患病率,是重要的介導途徑。 結論： 研究主要結論如下： 1.年齡、性別不僅僅是慢性牙周炎發(fā)生的危險因素,還是慢性牙周炎嚴重程度的危險因素。 2.吸煙指數(shù)達到中、重度的慢性牙周炎患者中,重度牙周炎的發(fā)生率高于中度、輕度牙周炎(P0.05)。吸煙組慢性牙周炎人群的IL-1β血清濃度全部高于不吸煙組�？赡苡纱私閷Я宋鼰煂ρ乐芙M織乃至全身其他器官產生的不良后果。 3.有牙周病家族史、高血脂家族史的患者中,重度牙周炎的發(fā)生率高于輕、中度牙周炎(P0.05) 4.BMI、腰臀比、收縮壓、舒張壓、血清中hs-CRP濃度均與牙周炎嚴重程度呈正相關,舒張壓還與牙齦炎癥出血程度呈正相關(P0.05)。 5.在調整了混雜因子后,年齡、性別、高血脂家族史仍然是慢性牙周炎嚴重程度的危險因素。 6.首次調查了慢性牙周炎患者的CKD患病率為18.2%(95%CI16.2%-20.3%),腎小球濾過率下降的患病率為2.7%(95%CI：1.7%-3.7%),微量白蛋白尿檢出率為6.0%(95%CI：4.7%-7.2%),巨量白蛋白尿檢出率為0.7%(95%CI：0.2%-0.9%),白蛋白尿的患病率為6.7%(95%CI：5.5%-8.1%),血尿的患病率為10.9%(95%CI：9.2%-12.5%),均高于在普通人群中的患病率。 7.年齡、男性、吸煙、腰臀比、收縮壓是慢性牙周炎患者發(fā)生腎小球濾過率下降和影響牙周炎嚴重程度的共同危險因素。 8.年齡、BMI、收縮壓是牙周炎患者發(fā)生白蛋白尿和影響牙周炎嚴重程度的共同危險因素。 9.吸煙是牙周炎患者發(fā)生血尿和影響牙周炎嚴重程度的共同危險因素。 10.受教育程度低是牙周炎患者發(fā)生血尿和影響牙齦炎癥出血表現(xiàn)的共同危險因素。 11.慢性牙周炎患者血清中CRP、IL-1、IL-6、TNF-α的濃度與CKD的患病率有關。 12.CKD與慢性牙周炎具有相關性,慢性牙周炎患者是CKD的高危人群,在慢性牙周炎患者中篩查CKD十分必要。 本研究的結果說明牙周醫(yī)學的興起和發(fā)展有助于其他疾病的防治和治療方案的改進,在整個醫(yī)學領域被重視的程度會越來越高,口腔醫(yī)生在進行牙周炎治療時除了要關注口腔內的牙周病損外,還應該考慮到患者全身的綜合因素。今后,本課題組將在本研究結果的基礎上進一步開展前瞻性研究、隊列流行病學調查或干預性實驗研究,希望可以為改進慢性牙周炎和CKD的治療方法、治療理念提供有益的研究結果,促進多學科的協(xié)同治療,實現(xiàn)維護口腔健康,提高生命質量的目標。
【學位授予單位】：南方醫(yī)科大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2013
【分類號】：R781.42;R692

【參考文獻】

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本文編號：2713979