【摘要】：【背景】慢性牙周炎是一種以牙周支持組織進行性破壞為特點的口腔慢性感染性疾病。越來越多的研究證實牙周炎癥的發(fā)生是機體免疫系統與口腔致病微生物之間相互作用的結果�，F階段臨床上的牙周治療手段多局限于機械性地清除牙菌斑而忽視了對宿主免疫系統的關注,因此治療效果往往因人而異,且長期效果尚不穩(wěn)定,因此新的牙周治療理念亟待研究發(fā)現。骨免疫是近年來提出的新概念,是因為有學者在其研究中發(fā)現機體骨骼系統和免疫系統之間不僅緊密相關,還會相互作用相互影響。由于考慮到免疫系統對骨骼系統具有重要影響,可以試圖通過調節(jié)機體的免疫系統影響牙槽骨的吸收或再生從而達到治愈牙周炎的目的,因此越來越多的學者開始關注免疫系統對牙周炎癥發(fā)生發(fā)展過程中的作用。單核巨噬細胞是機體固有免疫系統的重要成員之一。它不僅在炎癥反應的初始階段促進炎癥細胞的募集和病原體的吞噬,亦在隨后激活機體獲得性免疫反應及炎癥后期調控骨吸收或再生的過程中有重要作用。因此,巨噬細胞免疫防御功能和免疫調節(jié)功能的平衡對牙周組織的炎癥進程至關重要。巨噬細胞在機體的免疫防御過程中可以發(fā)揮不同的作用是因為其在特定的組織微環(huán)境下可以極化為兩種功能不同的表型。通過經典途徑在輔助性T細胞1(Th1)相關的細胞因子如干擾素(IFN-γ)或脂多糖(LPS)的刺激下極化產生的巨噬細胞為M1型巨噬細胞。活化后的M1型巨噬細胞在炎癥反應的早期階段能有效地吞噬病原體,并通過分泌大量炎性細胞因子促進機體的炎癥反應,增加機體的免疫防御功能,但同時也有可能引起間接性的組織損傷。M2型巨噬細胞是在輔助性T細胞2(Th2)型細胞因子,如白細胞介素(IL-4或13)刺激下通過選擇性途徑誘導產生。與M1型巨噬細胞不同的是,M2型巨噬細胞可以通過產生IL-10和TGF等抗炎型細胞因子抑制炎癥反應的進程,調節(jié)機體免疫平衡,并在炎癥反應的后期階段促進局部組織的修復及再生。巨噬細胞的多形性決定了其在免疫反應中的重要作用,活化后的不同表型在機體對抗入侵病原體的免疫防御過程中通過其各自不同的作用共同影響著局部牙周組織的穩(wěn)態(tài)平衡。也就是說,促炎M1型巨噬細胞與抗炎M2型巨噬細胞在牙周組織中存在的比例可能會很大程度上決定著牙周炎癥的發(fā)展進程�，F階段關于巨噬細胞及其表型在人慢性牙周炎發(fā)生發(fā)展中具體作用機制的研究還尚未清晰,曾有一國外文獻報道稱當給實驗小鼠用免疫調節(jié)藥物去除體內大多數的巨噬細胞后再感染牙齦卟啉單胞菌,其牙周炎癥狀態(tài)明顯輕于未去除巨噬細胞的小鼠。隨后有人對實驗性牙周炎大鼠的牙齦組織進行免疫熒光及免疫組織化學檢測牙周組織發(fā)現,與對照組相比,牙周炎組大鼠的牙周組織中M1/M2比值明顯增加。這些研究證實了巨噬細胞及其表型在動物實驗性牙周炎的發(fā)生發(fā)展過程中確實起到了重要的作用,然而關于巨噬細胞表型在人牙周炎癥組織中的表達的研究卻少有報道,值得我們進行進一步研究。此外,巨噬細胞除了可以在極化為M1型或M2型巨噬細胞后通過自身直接吞噬、中和組織內的病原微生物或炎癥代謝產物,還可以通過其分泌的促炎或抗炎細胞因子擴大或終止炎癥進程。也就是說巨噬細胞的極化及其在免疫反應過程中的促炎抗炎功能及免疫調控作用需要在多種與巨噬細胞相關的細胞因子共同完成,因此研究巨噬細胞相關細胞因子在人炎癥牙周組織中的表達狀況也尤為重要。本研究以慢性牙周炎及慢性齦炎患者的牙齦組織作為實驗組,牙周健康志愿者的牙齦組織作為對照組,通過觀察M1型巨噬細胞和M2型巨噬細胞在不同牙周健康狀下的牙齦組織中的表達,以及檢測巨噬細胞相關細胞因子(IL-4,IL-10,IL-12,IFN-γ,TNF-α,IL-6)在三組牙齦組織中表達的差異,了解牙周炎癥狀態(tài)與人牙齦組織中巨噬細胞極化和功能的相關性,從而進一步驗證巨噬細胞的極化過程對慢性牙周炎發(fā)生發(fā)展的影響�！灸康摹客ㄟ^比較慢性牙周炎,慢性齦炎及牙周健康受試者的牙齦標本中M1/M2的表達情況,并檢測巨噬細胞相關細胞因子(IL4、IL-10、IL-6、IL-12、IFN-γ、TNF-α)在三組受試者牙齦組織中的表達差異,探究牙周炎癥狀態(tài)與局部牙周炎癥組織中巨噬細胞極化和功能的相關性,從而探究巨噬細胞極化在慢性牙周炎發(fā)生發(fā)展過程中的作用�！痉椒ā�1、牙周炎癥狀態(tài)對牙齦組織中巨噬細胞極化的影響在臨床診療過程中隨機將符合分組納入條件的受試者分為慢性牙周炎組(P)、慢性齦炎組(G)及牙周健康組(H)。隨后將從三組受試者口內獲得的牙齦組織固定、切片處理后進行HE染色和免疫熒光染色觀察。2、牙周炎癥狀態(tài)對牙齦組織中巨噬細胞相關細胞因子表達的影響將上述三組受試者的牙齦組織標本進行進行免疫組織化學顏色,觀察IL4、IL-10、IL-6、IL-12、IFN-γ、TNF-α在牙齦組織中的表達。3、牙周炎癥狀態(tài)下的牙周指數、巨噬細胞極化及巨噬細胞相關細胞因子表達的相關性分析在分組后對三組受試者進行牙齦指數(PI)、探診深度(PD)及臨床附著喪失(CAL)等臨床參數的檢測和記錄,使用統計學軟件對慢性牙周炎組和慢性齦炎組的M1/M2、巨噬細胞相關細胞因子以及各牙周指數進行相關性分析�！窘Y果】1、牙齦組織經HE染色后可觀察到上皮層和上皮下結締組織。H組的標本可觀察到形態(tài)正常的上皮釘突并向結締組織中深入,結締組織中罕見炎癥細胞浸潤。P組和G組標本的HE染色中均可見到上皮釘突的異常生長,較健康牙齦上皮中的上皮釘突伸長增生,牙齦上皮表層可見過度角化,大量炎癥細胞浸潤在結締組織層。M2在三組中均可被檢測出,陽性細胞個數由多至少依次為慢性齦炎組,慢性牙周炎組和牙周健康組;而M1在P組和G組中均可被檢測出,在H組內的表達率為75%,陽性細胞個數在三組中表達由多至少依次為慢性牙周炎組,慢性齦炎組和牙周健康組。P組M1/M2明顯高于G組和H組(p0.05),而M1/M2在G組與H組的表達則無明顯差異。2、促炎型細胞因子TNF-α、IFN-γ、IL-6、IL-12在P組牙齦組織中的表達量均明顯高于H組中的表達。P組和G組的牙齦組織中TNF-表達明顯高于H組,結果具有統計學差異(p0.05);而P組與G組牙齦組織中TNF-表達則無顯著統計學差異。P組牙齦組織中IFN-表達明顯高于G組和H組,結果具有統計學差異(p0.05);而G組與H組牙齦組織中IFN-表達則無顯著統計學差異。P組牙齦組織中IL-6表達明顯高于G組和H組,H組牙齦組織中的IL-6高于G組,結果具有統計學差異(p0.05)。P組牙齦組織中IL-12表達量明顯高于H組,結果具有統計學差異(p0.05);而G組與P組以及G組與H組牙齦組織中IL-12的表達則無統計學差異。G組牙齦組織中IL-4表達明顯高于H組,結果具有統計學差異(p0.05);而P組與G組以及P組與H組牙齦組織中IL-4表達則均無顯著統計學差異。IL-10在三組牙齦組織中的表達均無明顯統計學差異。3、對P組和G組的各實驗指標數據進行相關性分析,結果提示:M1/M2與PD、IFN-、IL-6呈正相關(p0.01),相關系數分別為r=0.66、r=0.76和r=0.64;PD與IFN-、IL-6呈正相關,相關系數分別為r=0.73和r=0.89;與IL-4呈負相關(p0.05),相關系數r=-0.36;其他實驗指標之間尚未發(fā)現有相關性。【結論】1、M1/M2比值在慢性牙周炎組牙齦組織中的表達明顯高于在慢性齦炎和牙周健康組中的表達,推測巨噬細胞極化的方向可能決定著牙周炎的發(fā)展進程。2、誘導巨噬細胞向M1型分化的細胞因子IFN-γ與誘導巨噬細胞向M2型分化的細胞因子IL-4在牙齦組織中的表達量與三組牙齦組織中的M1、M2表達趨勢完全一致,推測其可能通過誘導巨噬細胞的特定極化方向影響慢性牙周炎的發(fā)病。3、促炎型細胞因子IL-6、IL-12、TNF-α在人慢性牙周炎的牙齦組織中的表達量上調,提示我們巨噬細胞相關細胞因子在牙周炎的整個發(fā)病過程中也產生了不可忽視的作用。4、PD作為臨床上衡量牙周健康狀況最常使用的牙周指數之一,與牙齦組織中M1/M2以及IL-4、IFN-γ、IL-6具有相關性。這提示我們M1/M2、IL-4、IFN-γ、IL-6與可能與慢性牙周炎的嚴重程度相關。
【圖文】：

空軍軍醫(yī)大學碩士學位論文包括慢性牙周炎組 11 例 (男 7 例，女 6 例，平均年齡 49.62±9.39 歲)，，慢性齦炎組 19 例(男 11 例，女 8 例，平均年齡 32.37±11.88 歲)，牙周健康組 11 例(男3 例，女 8 例，平均年齡 24.18±5.89 歲)在內的 43 名受試者被納入到本研究中。在檢查并記錄受試者的基情況以及牙周指數后對其進行統計學分析，結果見表 1：對三組受試者的年齡及性別構成比進行χ2 檢驗，檢驗結果顯示各組之間的年齡及性別構成比例無統計學差異(P>0.05);對記錄下的各組牙周指數進行統計學分析，結果顯示慢性牙周炎組 GI、PD、CAL 均明顯高于牙周健康組和慢性齦炎組，慢性齦炎組 GI亦高于牙周健康組，以上結果均具有統計學差異(P<0.05)。3.2 牙齦組織樣本及 HE 染色結果

-26-圖 2 M1、M2 在不同牙周健康狀況的牙齦組織中的表達（× 倍）（注：圖 A 為巨噬細胞在三組中的免疫熒光染色，圖 B 圖 C 為 M1、M2 陽性細胞個數在三組牙齦組織中的表達，圖 E 為 M1/M2 在三組牙齦組織中的表達）M2 型巨噬細胞，即 F4/80+CD206+細胞在三組中均可被檢測出，陽性細胞個數由多至少依次為 G 組，P 組和 H 組。M1 型巨噬細胞，即 F4/80+iNOS+細胞在 P 組及 G 組中均可被檢測出，但在 H 組內的陽性率僅為 75%，三組牙齦樣本中陽性細胞個數由多到少依次為 P 組，G 組和 H 組。 P 組 M1/M2 比值顯著高于 G 組和 H 組（p<0.05），而G 組與 H 組的 M1/M2 比值則無統計學差異（圖 2）。4 討論慢性牙周炎是由牙周致病微生物和宿主的免疫防御反應相互作用共同影響的慢
【學位授予單位】：中國人民解放軍空軍軍醫(yī)大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2018
【分類號】：R781.42

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