【摘要】：舌鱗狀細(xì)胞癌(TSCC)是頭頸部最常見的癌癥之一[1],有文獻(xiàn)報(bào)道,2015年在美國(guó)新發(fā)的舌鱗狀細(xì)胞癌為14320例,死亡2190例。TSCC會(huì)嚴(yán)重影響患者的咀嚼、語(yǔ)言、外貌等功能,經(jīng)過手術(shù)放化療等綜合治療,TSCC患者的五年生存率仍只有50～70%。有研究表明,吸煙為舌癌的重要危險(xiǎn)因素之一,煙草濫用與TSCC的高發(fā)生率有關(guān)。然而,吸煙對(duì)舌癌發(fā)生的影響及機(jī)制卻仍不清楚。已有文獻(xiàn)報(bào)道煙草中的尼古丁能促進(jìn)肺癌及食道癌細(xì)胞的增殖及侵襲。但目前仍少有關(guān)于尼古丁對(duì)于TSCC影響的研究。所以,我們擬探索煙草中的尼古丁對(duì)于TSCC的作用及初步機(jī)制。Wnt信號(hào)通路被證明與各種腫瘤發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)移相關(guān)。其中經(jīng)典的Wnt/β-catenin信號(hào)通路與腫瘤細(xì)胞的增殖分化相關(guān),而非經(jīng)典的Wnt/PCP信號(hào)通路與腫瘤細(xì)胞的極性及遷移相關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn),在舌癌標(biāo)本中Wnt信號(hào)多個(gè)關(guān)鍵蛋白表達(dá)量升高,且與患者的生存率、轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)等預(yù)后密切相關(guān)。然而作為危險(xiǎn)因素的吸煙與TSCC中Wnt信號(hào)通路的異常激活是否有相關(guān)性仍研究較少。研究的目的如下:1檢測(cè)在33例舌鱗狀細(xì)胞癌(TSCC)中,吸煙與TSCC標(biāo)本中Wnt信號(hào)關(guān)鍵蛋白表達(dá)的相關(guān)性。2檢測(cè)煙草中的尼古丁在體外對(duì)舌鱗狀癌細(xì)胞系Cal27增殖遷移、侵襲能力的影響及其初步機(jī)制。第一部分吸煙與舌癌標(biāo)本W(wǎng)nt信號(hào)通路關(guān)鍵蛋白表達(dá)的相關(guān)性目的:檢測(cè)在33例舌鱗狀細(xì)胞癌(TSCC)中,吸煙與Wnt信號(hào)通路關(guān)鍵蛋白表達(dá)(Wnt5a、Ror2、β-catenin、c-jun)的相關(guān)性。方法:采用免疫組織化學(xué)染色技術(shù),檢測(cè)33例舌鱗狀細(xì)胞癌(TSCC)中Wnt信號(hào)蛋白的表達(dá)情況,統(tǒng)計(jì)學(xué)分析與吸煙的相關(guān)性。結(jié)果:IHC染色顯示,吸煙患者的腫瘤組織中的Wnt5a(IRS = 5.58±2.32)和 Ror2(IRS = 6.05±2.13)明顯高于非吸煙者的 Wnt5a(IRS = 3.53±2.17)和 Ror2(IRS = 4.33±2.02),且都具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,(p = 0.013 和 p = 0.019)。在吸煙組中,有89.47%的患者有β-catenin異常表達(dá),但在非吸煙組只有53.33%(p = 0.018)。另外c-jun的表達(dá)與吸煙史無顯著相關(guān)性(IRS = 4.53±2.01 vs.IRS = 4.00±1.89,p = 0.442)。結(jié)論:TSCC標(biāo)本中Wnt信號(hào)通路的關(guān)鍵蛋白β-catenin,Wnt5和Ror2的表達(dá)升高可能與吸煙有關(guān),吸煙患者TSCC中Wnt信號(hào)通路可能存在異常激活。第二部分尼古丁誘導(dǎo)舌鱗狀細(xì)胞系Cal27增殖、遷移、侵襲及Wnt通路激活目的:檢測(cè)尼古丁在體外對(duì)Cal27增殖、遷移及侵襲能力的作用和對(duì)Wnt信號(hào)關(guān)鍵蛋白的影響。方法:根據(jù)培養(yǎng)基中尼古丁濃度不同分為四組:對(duì)照組(DMSO組)、低濃度組(0.1 uM)、中濃度組(1 uM)、高濃度組(10 uM)。(1)以舌鱗癌細(xì)胞系Cal27為研究對(duì)像采用蛋白免疫印跡(Western blot)檢測(cè)β-catenin、c-Myc、E-cadherin、p-GSK3b、Ror2、Wnt5a 和 c-jun 的表達(dá);(2)TOP/FOP 熒光素報(bào)告系統(tǒng),檢測(cè)[β-catenin下游轉(zhuǎn)錄因子TCF的轉(zhuǎn)錄活性變化;(3)免疫熒光染色(IF)檢測(cè)β-catenin在細(xì)胞水平定位的變化;(4)CCK8細(xì)胞增殖實(shí)驗(yàn)檢測(cè)尼古丁對(duì)舌鱗癌細(xì)胞系增殖能力的影響;(5)克隆形成實(shí)驗(yàn)檢測(cè)尼古丁對(duì)舌鱗癌細(xì)胞系增殖能力的影響;(6)劃痕實(shí)驗(yàn)檢測(cè)尼古丁對(duì)舌鱗癌細(xì)胞系遷移速度的影響。(7)Transwell小室細(xì)胞侵襲實(shí)驗(yàn)檢測(cè)尼古丁對(duì)舌鱗癌細(xì)胞系侵襲能力的影響;(8)利用尼古丁受體α7 nAChR的特異性抑制劑α-BTX,明確尼古丁促進(jìn)Cal27增殖、侵襲的影響及對(duì)Wnt信號(hào)蛋白的影響是否通過尼古丁受體。結(jié)果:尼古丁在體外能夠濃度依賴性地促進(jìn)Wnt/β-catenin和Wnt/PCP信號(hào)通路的激活;尼古丁能夠顯著提高Cal27的增殖活性,加快Cal27的遷移,增加Cal27的侵襲能力;上述作用需要尼古丁與尼古丁受體α7 nAChR結(jié)合。結(jié)論:尼古丁通過尼古丁受體α7 nAChR促進(jìn)Wnt/β-catenin和Wnt/PCP信號(hào)通路的激活,并能加快舌鱗癌細(xì)胞系Cal27的增殖、遷移及侵襲。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號(hào)】：R739.86

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本文編號(hào)：2393725