本文選題：舌鱗狀細(xì)胞癌　切入點(diǎn)：CEACAM1　出處：《山東大學(xué)》2014年博士論文

【摘要】：前言 口腔鱗狀細(xì)胞癌(Oral squamous cell carcinoma, OSCC)屬全球十大常見惡性腫瘤之一,也是頭頸部最常見的惡性腫瘤。舌鱗狀細(xì)胞癌(Tongue squamosus cell carcinoma, TSCC)是最常見的口腔鱗癌類型,且由于其手術(shù)范圍相對局限,腫瘤易發(fā)生侵襲、轉(zhuǎn)移,導(dǎo)致舌鱗癌易復(fù)發(fā)預(yù)后不良。因此,深入闡述、揭示舌鱗癌惡性生物學(xué)表型產(chǎn)生的機(jī)制,尋找有效的阻斷靶點(diǎn)是提高舌鱗癌臨床治療療效的重要途徑。 越來越多的資料表明,炎癥參與了惡性腫瘤的演進(jìn)和異質(zhì)化,并且是被稱為腫瘤發(fā)展史上的第七大標(biāo)志。炎細(xì)胞的種類繁多,其中中性粒細(xì)胞是外周血白細(xì)胞中占據(jù)最大比例的細(xì)胞成分。由于其抗病原微生物特性,中性粒細(xì)胞傳統(tǒng)上被認(rèn)為是抗腫瘤的。然而,目前已有很多資料表明,在一系列惡性腫瘤內(nèi)(如腎癌,肝癌,胃癌等)存在著豐富的中性粒細(xì)胞浸潤,并且其浸潤與較差的臨床結(jié)局和較短的生存期有關(guān)。另外,相關(guān)研究還發(fā)現(xiàn)中性粒細(xì)胞在腫瘤惡性生物學(xué)行為中發(fā)揮著重要的作用,它可以促進(jìn)腫瘤的侵襲、轉(zhuǎn)移和血管生成等,因此許多學(xué)者稱其為腫瘤相關(guān)中性粒細(xì)胞(Tumor associated neutrophils, TANs)。而中性粒細(xì)胞在舌鱗癌組織中的浸潤情況及意義卻鮮見報(bào)道。并且大量中性粒細(xì)胞浸潤的原因以及中性粒細(xì)胞促進(jìn)腫瘤演進(jìn)的機(jī)制研究甚少。 癌胚抗原相關(guān)細(xì)胞粘附分子1(CEACAM1)是屬于超級球蛋白家族的一名成員,并且廣泛表達(dá)于多種細(xì)胞,包括上皮細(xì)胞,內(nèi)皮細(xì)胞,血細(xì)胞等。CEACAM1蛋白的功能呈多樣化特點(diǎn),比如調(diào)節(jié)細(xì)胞生長,血管生成,免疫反應(yīng),腫瘤侵襲及病原微生物感染等。最近的一個(gè)研究表明：細(xì)胞因子誘導(dǎo)的角質(zhì)細(xì)胞上高表達(dá)的CEACAM1可以促進(jìn)中性粒細(xì)胞的生存；而另外一個(gè)研究顯示：黑色素瘤細(xì)胞表達(dá)的CEACAM1可以抑制NK細(xì)胞的細(xì)胞毒性功能。以上結(jié)果提示：腫瘤組織來源的CEACAM1對于調(diào)控腫瘤內(nèi)中性粒細(xì)胞的浸潤及其功能可能有重要的作用,并從而能影響腫瘤的生物學(xué)行為。然而腫瘤細(xì)胞來源的CEACAM1蛋白對于中性粒細(xì)胞作用的相關(guān)研究報(bào)道甚少。因此在本課題中,我們利用免疫組化技術(shù)研究了舌鱗癌組織中中性粒細(xì)胞的浸潤及CEACAM1的表達(dá)情況,分析了二者相關(guān)性,以及二者與病人生存預(yù)后的關(guān)系。體外實(shí)驗(yàn)中,利用慢病毒技術(shù),研究了舌鱗癌細(xì)胞系Cal-27過表達(dá)CEACAM1-4L和CEACAM1-4S兩亞型后對癌細(xì)胞自身增殖、侵襲和遷移能力的影響,以及對中性粒細(xì)胞的浸潤和其功能改變的影響。以期為舌鱗癌惡性生物學(xué)行為的遏制找到關(guān)鍵的靶分子。 第一部分 中性粒細(xì)胞在舌鱗癌中的浸潤及其與CEACAM1表達(dá)的相關(guān)性研究 目的 1.研究中性粒細(xì)胞在舌鱗癌組織中的浸潤情況及意義, 2.CEACAM1在舌鱗癌中的表達(dá)及意義； 3.探討CEACAM1的表達(dá)與中性粒細(xì)胞浸潤的相關(guān)性。 方法 1.標(biāo)本收集：收集2005-2010年間,在青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院進(jìn)行舌鱗癌首次根治性手術(shù)切除的腫瘤標(biāo)本共74例,并在取得書面知情同意書后,對病人進(jìn)行了隨訪。所有病人均進(jìn)行了淋巴結(jié)清掃術(shù)。所有的病理診斷參照《頭頸部腫瘤病理學(xué)和遺傳學(xué)》(世界衛(wèi)生組織分類及診斷標(biāo)準(zhǔn))進(jìn)行�；颊咝g(shù)前均未行放療、化療以及其它干預(yù)治療。 2.組織芯片和免疫組化：選取74例舌鱗癌組織及17例癌旁組織內(nèi)典型的區(qū)域各兩塊(避開出血和壞死組織),制作成組織芯片。利用免疫組織化學(xué)方法檢測了舌鱗癌及癌旁組織中CD15+中性粒細(xì)胞的浸潤密度和CEACAM1的表達(dá)情況,分析了二者與臨床病理參數(shù)及病人生存預(yù)后的關(guān)系,以及兩者的相關(guān)性。 結(jié)果1.CEACAM1在舌鱗癌中的表達(dá)及與臨床病理參數(shù)及病人生存的關(guān)系。CEACAM1主要表達(dá)于癌細(xì)胞的胞漿內(nèi),少數(shù)呈胞膜表達(dá)。CEACAM1在舌鱗癌組織中的表達(dá)較癌旁組織明顯升高(P=0.003)。在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組內(nèi)CEACAM1的表達(dá)高于非淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組(P=0.000),并且較高臨床分期組的CEACAM1表達(dá)亦高于低臨床分期組(P=0.001)。而CEACAM1的表達(dá)與病人性別、年齡、病理學(xué)分級、腫瘤大小及有無復(fù)發(fā)均無關(guān)。單因素及多因素生存分析結(jié)果顯示：CEACAM1的過表達(dá)與較短的累計(jì)癌癥相關(guān)生存期有關(guān)(P=0.032),但它不是一個(gè)獨(dú)立的生存預(yù)后因子。 2.CD15陽性中性粒細(xì)胞在舌鱗癌中的浸潤情況及其意義 在舌鱗癌組織中,存在著大量的中性粒細(xì)胞浸潤,其浸潤豐度顯著高于癌旁組織(P=0.038)。大量的中性粒細(xì)胞浸潤與舌鱗癌的高臨床分期(P=0.037)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(P=0.01)和腫瘤復(fù)發(fā)(P=0.024)有關(guān)系,而與病人的性別、年齡、病理學(xué)分級機(jī)腫瘤大小無關(guān)。單因素和多因素生存分析顯示：大量中性粒細(xì)胞浸潤與縮短的累計(jì)生存期有關(guān)(P=0.020),并且是舌鱗癌病人獨(dú)立的生存預(yù)后因子(P=0.019)。 3.舌鱗癌組織中,CEACAM1的表達(dá)與中性粒細(xì)胞浸潤的關(guān)系 利用Spearman等級相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)：CEACAM1在癌細(xì)胞上的表達(dá)強(qiáng)弱與CD15陽性中性粒細(xì)胞浸潤的豐度呈正相關(guān)(P=0.002)。 結(jié)論 在舌鱗癌組織內(nèi)存在著CEACAM1過表達(dá)和CD15陽性中性粒細(xì)胞的大量浸潤。二者均與較差的臨床結(jié)果有關(guān)系,并且與較短的生存期相關(guān)；大量中性粒細(xì)胞浸潤是舌鱗癌獨(dú)立的生存預(yù)后因子。舌鱗癌內(nèi),CEACAM1的高表達(dá)與中性粒細(xì)胞的浸潤豐度呈正相關(guān)。 第二部分 過表達(dá)CEACAM1對舌鱗癌Cal-27細(xì)胞生物學(xué)行為的影響 目的 1.研究CEACAM1過表達(dá)對Cal-27細(xì)胞增殖能力的影響； 2.研究CEACAM1過表達(dá)對Cal-27細(xì)胞遷移及侵襲能力的影響。 方法 1.細(xì)胞培養(yǎng)：舌鱗癌細(xì)胞系Cal-27在37℃,5%CO2飽和濕度條件下,常規(guī)培養(yǎng)于含10%胎牛血清的DMEM培養(yǎng)液中。 2.CEACAM1-4L及CEACAM1-4S過表達(dá)慢病毒載體的構(gòu)建：其中CEACAM1-4L及-4S的全長cDNA序列由一美國學(xué)者贈(zèng)予,慢病毒的構(gòu)建及包裝工作由上海吉?jiǎng)P公司完成。兩種慢病毒載體及空載體分別命名為CC1-4L-LV,CC1-4S-LV和V-LV； 3.將三種慢病毒載體分別轉(zhuǎn)染Ca1-27細(xì)胞系,并設(shè)立空白對照組(Blank).3-4天后,用熒光顯微鏡觀察慢病毒轉(zhuǎn)染率；并同時(shí)提取四組細(xì)胞的RNA和蛋白,利用半定量PCR及Western-blot方法驗(yàn)證慢病毒的轉(zhuǎn)染效率； 4.MTT方法檢測CEACAM1過表達(dá)對Cal-27細(xì)胞增殖能力的影響：取指數(shù)生長期的CC1-4L-LV,CC1-4S-LV,V-LV和Blank四組細(xì)胞,消化計(jì)數(shù)后按接種于96孔細(xì)胞培養(yǎng)板中,培養(yǎng)7天,于第1、3、5、7天,用酶聯(lián)免疫檢測儀檢測各組細(xì)胞在490nm處的吸光度值。 5.劃痕實(shí)驗(yàn)觀察CEACAM1過表達(dá)對Ca1-27細(xì)胞遷移能力的影響：取四組Cal-27細(xì)胞以相同的細(xì)胞密度分別接種入六孔板內(nèi),待第二天細(xì)胞匯合度達(dá)到90%以上時(shí),用槍頭進(jìn)行劃痕,PBS沖洗后換成無血清培養(yǎng)基；在24h后,進(jìn)行拍照分析。 6.Transwell侵襲實(shí)驗(yàn)觀察CEACAMI過表達(dá)對Cal-27細(xì)胞侵襲能力的影響：取四組Ca1-27無血清細(xì)胞懸液100u1,加入包被有Matrigel膠的上室內(nèi),下室加入600μl含10%胎牛血清的DMEM培養(yǎng)液,20h后光學(xué)顯微鏡下計(jì)數(shù)穿膜細(xì)胞數(shù)目,評估各組細(xì)胞的侵襲能力。 結(jié)果 1.CEACAM1-4L和CEACAM1-4S過表達(dá)慢病毒轉(zhuǎn)染可以顯著升高Cal-27細(xì)胞內(nèi)CEACAM1-4L和-4S的mRNA及蛋白表達(dá)的水平； 2.應(yīng)用MTT法檢鋇0CEACAM1-4L和CEACM1-4S基因過表達(dá)后Cal-27細(xì)胞的增殖活性,結(jié)果發(fā)現(xiàn)：第一天四組細(xì)胞的增殖活性未見明顯差異,但是從第三天開始,CC1-4L-LV和CC1-4S-LV組的細(xì)胞增殖活性較V-LV和Blank組開始下降(P0.05),隨著時(shí)間的延長差距增大； 3.劃痕實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示：Cal-27細(xì)胞過表達(dá)CEACAM1-4L后其劃痕距離跟V-LV和Blank組相比明顯縮短(P0.05)；而CEACAM1-4S組的劃痕距離較V-LV和Blank組相比無明顯差別。 4.Transwell侵襲實(shí)驗(yàn)結(jié)果：與V-LV和Blank組相比,CEACAM1-4L過表達(dá)組穿膜的Ca1-27細(xì)胞數(shù)均明顯增多(P0.05),CEACAM1-4S組與V-LV與Blank組相比穿膜數(shù)無明顯差異； 結(jié)論 1. CEACAM1-4L和CEACAM1-4S過表達(dá)慢病毒轉(zhuǎn)染可以明顯提高兩亞型在Cal-27細(xì)胞內(nèi)的表達(dá)水平； 2. CEACAM1-4L和CEACAM1-4S基因在Cal-27細(xì)胞內(nèi)過表達(dá)后,其增殖活性減弱； 3. CEACAM1-4L基因在Cal-27細(xì)胞內(nèi)過表達(dá)可以增強(qiáng)其遷移及侵襲能力。 第三部分 過表達(dá)CEACAM1舌鱗癌Ca1-27細(xì)胞對中性粒細(xì)胞的影響及機(jī)制 目的 1.研究癌細(xì)胞內(nèi)高表達(dá)的CEACAM1對中性粒細(xì)胞趨化和浸潤的影響； 2.研究癌細(xì)胞內(nèi)高表達(dá)的CEACAM1對中性粒細(xì)胞的功能及類型轉(zhuǎn)化的影響； 方法 1.細(xì)胞培養(yǎng)：舌鱗癌細(xì)胞系Cal-27在37℃,5%C02飽和濕度條件下,常規(guī)培養(yǎng)于含10%胎牛血清的DMEM培養(yǎng)液中。人前髓白血病HL-60細(xì)胞在37℃,5%CO2飽和濕度條件下,懸浮培養(yǎng)于IMDM培養(yǎng)基中； 2.利用qRT-PCR方法,檢測四組細(xì)胞內(nèi)IL-8,CXCL-6,MCP-1的mRNA表達(dá)情況； 3.HL-60細(xì)胞系在全反式視黃酸的誘導(dǎo)下,三天后,經(jīng)流式細(xì)胞術(shù)檢測總CEACAM的表達(dá),發(fā)現(xiàn)可以向中性粒細(xì)胞系分化,將其命名為iHL-60； 4.將iHL-60細(xì)胞與四組Cal-27細(xì)胞直接和間接共培養(yǎng),以探討CEACAM1在Cal-27過表達(dá)后對中性粒細(xì)胞功能的影響。 (1)將轉(zhuǎn)染后的四組Cal-27細(xì)胞以2×106細(xì)胞/ml的密度常規(guī)培養(yǎng)于DMEM中,24h后,收集各組細(xì)胞的培養(yǎng)上清,經(jīng)高速離心去除細(xì)胞碎片后,與iHL-60細(xì)胞共培養(yǎng)。24h后,將各組iHL-60及未共培養(yǎng)的iHL-60,共5組,一塊提取總RNA。利用qRT-PCR方法檢測五組iHL-60內(nèi)IL-8,MMP-9,VEGF-A及TNF-α的表達(dá)變化。 (2)將四組Cal-27細(xì)胞與iHL-60細(xì)胞按1：5的比例分別共培養(yǎng),24h后,利用MTT方法,檢測各共培養(yǎng)組內(nèi)Cal-27細(xì)胞在490nm處的吸光度值,以分析iHL-60對各組Cal-27細(xì)胞殺傷能力的改變。 5. qRT-PCR方法,檢測四組Cal-27細(xì)胞內(nèi)TGF-B及IFN-β的mRNA表達(dá)； 6. Elisa法檢測慢四組Ca1-27細(xì)胞24小時(shí)培養(yǎng)上清內(nèi)TGF-β蛋白的含量； 7.免疫組化方法檢測舌鱗癌組織內(nèi)TGF-β的表達(dá),并分析TGF-β與CEACAM1表達(dá)相關(guān)性；利用熒光雙標(biāo)觀察舌鱗癌內(nèi)組織內(nèi)CEACAM1和TGF-β的共定位情況； 8.將上述間接和直接共培養(yǎng)體系內(nèi)加入TGF-β的中和抗體,再檢測五組iHL-60內(nèi)各種因子的表達(dá)情況及其對四組Ca1-27細(xì)胞殺傷能力的改變。 結(jié)果 1. qRT-PCR結(jié)果顯示：Ca1-27細(xì)胞過表達(dá)CEACAM14L后可以上調(diào)IL-8和CXCL-6的mRNA表達(dá)(P0.05),而對MCP-1的表達(dá)則無顯著影響； 2.流式細(xì)胞術(shù)結(jié)果顯示：HL-60細(xì)胞經(jīng)全反式視黃酸誘導(dǎo)三天后,其細(xì)胞表面總CEACAM的表達(dá)顯著上調(diào),說明其向中性粒細(xì)胞方向分化； 3.Ca1-27細(xì)胞與iHL-60細(xì)胞共培養(yǎng)結(jié)果： (1)qRT-PCR結(jié)果顯示：兩組細(xì)胞間接共培養(yǎng)后,可是iHL-60細(xì)胞內(nèi)IL-8,MMP-9及VEGF-A的mRNA呈上調(diào)趨勢,而TNF-α的表達(dá)則下調(diào)。這種上調(diào)及下調(diào)趨勢在CC1-4L-LV和CC1-4S-LV組尤為顯著,與V-LV和Blank組相比,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。而當(dāng)各組中加入TGF-β的中和抗體后,則各共培養(yǎng)組之間的差異,以及與未共培養(yǎng)組之間的差異均明顯縮小,差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 (2)MTT結(jié)果顯示：直接共培養(yǎng)后,CC1-4L-LV和CC1-4S-LV組癌細(xì)胞的吸光度值顯著高于V-LV和Blank組,即iHL-60對CC1-4L-LV和CC1-4S-LV組癌細(xì)胞的殺傷力明顯減弱(P0.05)。而當(dāng)各組加入TGF-β中和抗體后,iHL-60細(xì)胞對各組癌細(xì)胞的殺傷能力均明顯提高,各組間差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 4.舌鱗癌組織內(nèi)CEACAM1表達(dá)與TGF-β表達(dá)的相關(guān)性。 (1) qRT-PCR及Elisa結(jié)果顯示：Cal-27細(xì)胞內(nèi)CEACAM1-4L和CEACAM1-4S兩亞型過表達(dá)均能上調(diào)TGF-β的mRNA表達(dá)及蛋白的分泌。 (2)免疫組化及熒光雙標(biāo)結(jié)果顯示：TGF-β在舌癌組織的表達(dá)高于癌旁組織,并且與CEACAM1的表達(dá)成正相關(guān)(P=0.014),舌癌組織內(nèi)存在著CEACAM1和TGF-β表達(dá)的共定位現(xiàn)象； 結(jié)論 1.CEACAM1-4L在Ca1-27內(nèi)過表達(dá),可以上調(diào)趨化因子IL-8和CXCL-6的mRNA表達(dá)。 2.在舌鱗癌組織內(nèi)CEACAM1的表達(dá)與TGF-β的表達(dá)呈正相關(guān),存在著共定位現(xiàn)象；CEACAM1-4L和CEACAM1-4S兩亞型在Cal-27細(xì)胞過表達(dá)后,均可以上調(diào)TGF-β的mRN/及蛋白水平的表達(dá)； 3.CEACAM1在Cal-27細(xì)胞內(nèi)過表達(dá),可以使共培養(yǎng)的iHL-60細(xì)胞的腫瘤殺傷能力減弱,并且更容易使其由抗腫瘤類型(N1)向促腫瘤類型(N2)轉(zhuǎn)化。 4.Cal-27細(xì)胞內(nèi)高表達(dá)的CEACAM1對中性粒細(xì)胞類型轉(zhuǎn)化的促進(jìn)作用主要是通過上調(diào)TGF-β的表達(dá)來實(shí)現(xiàn)的。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類號】：R739.86

【共引文獻(xiàn)】

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4 楊柳;雞IL-10單抗的制備及不同B單倍型雞血清學(xué)方法的建立[D];東北農(nóng)業(yè)大學(xué);2013年

5 王夢婕;維生素B3促進(jìn)大鼠中性粒細(xì)胞生成作用的研究[D];廣西醫(yī)科大學(xué);2013年

6 劉洋;強(qiáng)化阿托伐他汀上調(diào)CD4+T淋巴細(xì)胞miRNA-21防治冠脈介入治療術(shù)后心肌損傷的研究[D];廣西醫(yī)科大學(xué);2013年

7 黃莉;不同巨噬細(xì)胞條件培養(yǎng)液對肝癌細(xì)胞作用及分泌蛋白質(zhì)組比較[D];廣西醫(yī)科大學(xué);2013年

8 路祥會(huì);URSA患者外周血HOZOT細(xì)胞及其細(xì)胞因子的研究[D];遵義醫(yī)學(xué)院;2013年

9 馮穩(wěn);腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞與食管鱗癌浸潤、轉(zhuǎn)移及脈管生成的關(guān)系研究[D];鄭州大學(xué);2012年

10 白自剛;PTEN，，SURVIVIN和Ki-67在胸腺瘤中的表達(dá)及其臨床意義[D];大連醫(yī)科大學(xué);2012年

本文編號：1716033