本文關(guān)鍵詞：CCK-8通過CCK1受體上調(diào)內(nèi)源性阿片肽抑制足底電擊誘導(dǎo)的嗎啡CPP重燃

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【摘要】：目的:罌粟的花或果加入藥中,能夠產(chǎn)生鎮(zhèn)痛等多種功效,提取其中的有效成分即為阿片類物質(zhì),目前已被廣泛應(yīng)用于醫(yī)療,如杜冷丁、嗎啡、芬太尼等。然而,阿片類藥物在具有良好鎮(zhèn)痛效果的同時(shí),其易形成耐受、易成癮的副作用也尤為顯著。使用藥物產(chǎn)生的欣快效應(yīng)使用藥者產(chǎn)生強(qiáng)烈的心理渴求,且無法自制,只能連續(xù)地或周期性地使用藥物,此類藥物引發(fā)的精神依賴和復(fù)吸仍是目前國際上研究的重點(diǎn)和難點(diǎn)。研究發(fā)現(xiàn),中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)可能存在多種“內(nèi)源性抗阿片肽”,可以調(diào)控長期使用阿片類藥物后機(jī)體內(nèi)環(huán)境的平衡,并且認(rèn)為非阿片受體系統(tǒng)可能成為目前研究防治阿片類藥物成癮的重要靶點(diǎn)。膽囊收縮素(cholecystokinin,CCK)是一種腦腸肽激素,分布于神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi),具有調(diào)節(jié)消化道活動(dòng)等功能。而八肽膽囊收縮素(cholecystokinin-octopeptide,CCK-8)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)存在的主要的抗阿片肽類物質(zhì)。課題組研究發(fā)現(xiàn),給予嗎啡依賴大鼠側(cè)腦室注射CCK-8慢性干預(yù),不僅可以明顯減輕戒斷癥狀,還能顯著抑制其條件性位置偏愛(conditioned place preference,CPP)的形成,抑制嗎啡精神依賴過程。但是,CCK-8是否可以防止復(fù)吸、達(dá)到促進(jìn)“脫毒”的作用尚不明確。CPP模型是目前國際上應(yīng)用較為廣泛的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?主要用于嚙齒類動(dòng)物藥物渴求、藥物獎(jiǎng)賞效應(yīng)以及藥物成癮記憶的研究。本研究通過建立嗎啡CPP模型,觀察不同劑量的外源性CCK-8對足底電擊誘導(dǎo)嗎啡CPP重燃的影響,并探討其相關(guān)機(jī)制,有利于戒毒機(jī)制的進(jìn)一步闡明,對開發(fā)戒毒新藥也有一定的意義。方法:1足底電擊誘導(dǎo)的CPP重燃模型的建立:實(shí)驗(yàn)分為鹽水組和嗎啡組。皮下注射嗎啡(10 mg/kg)/鹽水(0.2 ml)后進(jìn)行程序性伴藥/非伴藥訓(xùn)練7天,每天兩次,以建立大鼠CPP實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ�。在建立CPP模型后,自然熄滅10d,每五天進(jìn)行一次測試觀察位置偏愛是否消失。重燃期各組大鼠均給予足底電擊(強(qiáng)度:0.5m A,每次0.5s,間隔40s)15min后,再次進(jìn)行CPP測試,觀察CPP效應(yīng)是否重建。2外源性CCK-8對足底電擊誘導(dǎo)嗎啡CPP重燃的影響:在條件性訓(xùn)練期所有大鼠均給予皮下注射10mg/kg嗎啡后訓(xùn)練。表達(dá)期測試時(shí)不給予任何藥物處理。按照CPP得分隨機(jī)分為三組:嗎啡+鹽水組、嗎啡+不同劑量(0.1、1μg)CCK-8組。在CPP重燃前給予側(cè)腦室注射CCK-8(0.1、1 g),以觀察外源性CCK-8對足底電擊誘導(dǎo)嗎啡CPP重燃的影響。3 CCK-8抑制足底電擊誘導(dǎo)的嗎啡CPP重燃的受體機(jī)制:實(shí)驗(yàn)分為嗎啡+CCK-8(1μg)+DMSO組、嗎啡+CCK-8+CCK1受體拮抗劑(L-364,718,10 g)組、嗎啡+CCK-8+CCK2受體拮抗劑(L-365,260,10 g)組、嗎啡+CCK1受體拮抗劑組和嗎啡+CCK2受體拮抗劑組。在CPP重燃測試前15min側(cè)腦室共同給予CCK-8和CCK受體拮抗劑(CCK1受體拮抗劑L-364,718、CCK2受體拮抗劑L-365,260),或單獨(dú)給予CCK受體拮抗劑,然后給予足底電擊15min,完成后進(jìn)行CPP測試。4 CCK-8通過上調(diào)內(nèi)源性阿片肽抑制足底電擊誘導(dǎo)的CPP重燃:實(shí)驗(yàn)分為嗎啡+CCK-8(1μg)+鹽水組、嗎啡+CCK-8+納洛酮(5 g)組、嗎啡+CCK-8+CTAP(10 g)組、嗎啡+納洛酮組、嗎啡+CTAP組。在CPP重燃測試前15min側(cè)腦室共同給予CCK-8及非選擇性阿片受體拮抗劑納洛酮或高選擇性阿片受體拮抗劑CTAP進(jìn)行干預(yù),或單獨(dú)給予納洛酮或CTAP,然后給予足底電擊15min,完成后進(jìn)行CPP測試。5 CCK-8對足底電擊敏感程度的影響:大鼠給予鹽水或不同劑量CCK-8側(cè)腦室注射15 min后,給予足底電擊,初始電流為0.1 m A,每次增加0.05 m A,以大鼠后爪離開地面時(shí)的電流值為其敏感閾值。CPP得分以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(mean±Sd)表示,采用SPSS 16.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。各組均數(shù)的比較行單因素方差分析(one-way ANOVA),用Bonferroni post-hoc法作兩兩比較。CPP重燃模型的建立采用重復(fù)測量設(shè)計(jì)進(jìn)行統(tǒng)計(jì),不同測量時(shí)相(預(yù)適應(yīng)期、表達(dá)期、消退期、重燃期)之間采用Bonferroni post-hoc法進(jìn)行兩兩比較。以P0.05為有顯著性差異。結(jié)果:1給予10mg/kg嗎啡皮下注射后進(jìn)行條件位置偏愛訓(xùn)練,CPP得分與訓(xùn)練前相比顯著增加(P0.01);不給予任何藥物處理及訓(xùn)練自然熄滅后,條件位置偏愛成功消退,CPP得分顯著下降(P0.01),恢復(fù)至訓(xùn)練前水平;給予足底電擊15min后,重新建立條件位置偏愛(P0.01)。2與鹽水對照組相比,不同劑量CCK-8組的CPP得分顯著降低(P0.01)。3與Mor+CCK-8+DMSO組相比,Mor+CCK-8+L-364,718組的CPP得分顯著降低(P0.01),而Mor+CCK-8+L-365,260組與Mor+CCK-8+DMSO組相比則無顯著差異(P0.05)。但是,CCK1受體拮抗劑L-364,718單獨(dú)作用,對足底電擊誘導(dǎo)的CPP重燃無明顯影響(P0.05),而CCK2受體拮抗劑L-365,260單獨(dú)作用,卻可以抑制足底電擊誘導(dǎo)的CPP重燃(P0.05)。4 Mor+CCK-8+納洛酮組、Mor+CCK-8+CTAP組與Mor+CCK-8+Saline組相比,CPP得分顯著下降(P0.01),而Mor+納洛酮組、Mor+CTAP組與重燃水平相比無顯著差異(P0.05)。5各組大鼠對足底電擊的敏感閾值無明顯差異(P0.05)。結(jié)論:1按照本研究中的方法成功建立了條件位置偏愛模型。2足底電擊成功重燃CPP的表達(dá),并且0.1μg和1μg CCK-8有效抑制了CPP重燃過程。3外源性CCK-8是通過CCK1受體抑制足底電擊誘導(dǎo)的CPP重燃,內(nèi)源性CCK可能通過CCK2受體促進(jìn)足底電擊誘導(dǎo)的CPP重燃。4納洛酮或CTAP均能阻斷CCK-8對足底電擊誘導(dǎo)嗎啡CPP重燃的抑制作用,但是,納洛酮和CTAP本身對足底電擊誘導(dǎo)嗎啡CPP重燃無明顯影響。說明外源性CCK-8抑制足底電擊誘導(dǎo)的嗎啡CPP重燃可能與內(nèi)源性阿片系統(tǒng)相關(guān)。5可以排除CCK-8對足底電擊敏感程度的影響。CCK-8可以通過CCK1受體上調(diào)內(nèi)源性阿片肽抑制足底電擊誘導(dǎo)的嗎啡CPP重燃。
【關(guān)鍵詞】：嗎啡依賴 復(fù)吸 八肽膽囊收縮素(CCK-8) CCK受體 內(nèi)源性阿片肽 條件性位置偏愛
【學(xué)位授予單位】：河北醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號】：R749.61
【目錄】：

• 中文摘要4-7
• 英文摘要7-12
• 前言12-13
• 材料與方法13-17
• 結(jié)果17-20
• 附圖20-23
• 附表23-25
• 討論25-27
• 結(jié)論27-29
• 參考文獻(xiàn)29-32
• 綜述 阿片類藥物復(fù)吸的引燃因素及治療研究進(jìn)展32-40
• 參考文獻(xiàn)37-40
• 致謝40-41
• 個(gè)人簡歷41

【參考文獻(xiàn)】

中國期刊全文數(shù)據(jù)庫 前1條

1 梁秦川,高國棟;伏隔核與腹側(cè)被蓋區(qū)毀損對藥物誘導(dǎo)大鼠嗎啡覓藥行為的影響[J];第四軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào);2005年02期

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本文編號：996247