本文關(guān)鍵詞：β淀粉樣蛋白對星型膠質(zhì)細(xì)胞ATP結(jié)合盒式轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá)調(diào)控及膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)等功能改變在阿爾茨海默病中的作用

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【摘要】：目的:β淀粉樣蛋白(β-amyloid,Aβ)為阿爾茨海默病(Alzheimer’s Disease,AD)的核心因素,但Aβ相關(guān)的生理、病理、以及細(xì)胞機(jī)制等仍存在許多未知的因素,其中突出一點(diǎn)為Aβ是否在一定程度上具有良性作用或生理學(xué)意義,而不是一味起著破壞性作用。本論文立足于近年來在ATP結(jié)合盒式轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(ATP-binding cassette transporter,ABCT)與膽固醇代謝以及AD發(fā)病機(jī)制的相關(guān)研究進(jìn)展,探討Aβ對星型膠質(zhì)細(xì)胞ABCA1,ABCG1和ABCC1表達(dá)與功能的潛在調(diào)控作用及所涉及的細(xì)胞與分子機(jī)制,以及Aβ在AD病理發(fā)展的不同階段所起作用的差異。方法:5x FAD轉(zhuǎn)基因小鼠腦內(nèi)的Aβ在1.5月齡即開始過度生成與沉積,是目前很好的AD動物模型。本研究選擇該動物模型,綜合使用免疫組化,細(xì)胞培養(yǎng),western blot,定量PCR,高效液相色譜,離子成像等技術(shù),并結(jié)合對受體與胞內(nèi)信號通路的藥理學(xué)干預(yù)方法,系統(tǒng)性地對Aβ對星型膠質(zhì)細(xì)胞ABCA1,ABCG1和ABCC1的表達(dá)調(diào)控,對膽固醇代謝的影響,以及膽固醇調(diào)節(jié)對以谷氨酸內(nèi)穩(wěn)態(tài)為代表的星型膠質(zhì)細(xì)胞功能的影響進(jìn)行研究。結(jié)果:(1)在對照組小鼠腦內(nèi),ABCA1,ABCG1和ABCC1隨著小鼠月齡增加略有升高或基本保持穩(wěn)定狀態(tài),而在5x FAD小鼠腦內(nèi),緊隨Aβ的升高,ABCA1,ABCG1和ABCC1的表達(dá)在2月齡前后迅速升高,達(dá)到同齡對照組的數(shù)倍,于4.5月齡前后達(dá)到峰值后開始顯著下降,在7月齡后降到低于對照組的表達(dá)水平。(2)在培養(yǎng)的對照組小鼠皮層星型膠質(zhì)細(xì)胞上,外源性地分別給予寡聚肽Aβ,纖絲狀A(yù)β,單體Aβ干預(yù)均能引起ABCA1,ABCG1和ABCC1m RNA和蛋白水平的升高,其中以單體Aβ增高最為明顯,且呈劑量與時間依賴性。(3)Aβ可通過激活類視黃醇X受體(retinoid X receptor,RXR)誘導(dǎo)星型膠質(zhì)細(xì)胞ABCA1和ABCG1表達(dá)增加。(4)該研究首次揭示ABCA1和ABCG1在蛋白穩(wěn)定性上具有極其顯著的區(qū)別,ABCG1的半衰期比ABCA1的長10倍以上。(5)表達(dá)于星型膠質(zhì)細(xì)胞的甲酰肽受體(formyl peptide receptor,FPR)是Aβ誘導(dǎo)ABCA1和ABCG1表達(dá)的主要途徑,其中FPR1和FPR2受體亞型的激活都有參予,對其中任何一個亞型的阻斷均可抑制單體Aβ的刺激作用。(6)藥理學(xué)實(shí)驗表明過氧化物酶體增殖物激活受體(Peroxisome proliferator-activated receptor)中能顯著影響星膠合成ABCA1和ABCG1的是PPARα亞型而非PPARγ亞型。(7)Aβ刺激可使得星膠釋放膽固醇的能力顯著升高,尤其是在與貝沙羅汀協(xié)同作用下,膽固醇釋放的增高可以顯著降低胞內(nèi)膽固醇含量,并影響星膠的谷氨酸內(nèi)穩(wěn)態(tài),促進(jìn)胞外谷氨酸的升高。(8)Aβ刺激可使得星膠分泌谷胱甘肽水平增高。結(jié)論:通過激活FPR受體,且與RXR受體,PPAR等的協(xié)同作用下,Aβ可誘導(dǎo)星膠ABCA1和ABCG1表達(dá)增加,進(jìn)而有助于增加星膠對神經(jīng)元膽固醇的供應(yīng),以彌補(bǔ)Aβ對神經(jīng)元膽固醇合成的抑制,且Aβ可誘導(dǎo)星膠ABCC1表達(dá)增加,進(jìn)而增加星膠GSH分泌水平,這個補(bǔ)償可能主要在AD發(fā)展的早期階段,到了AD中后期,Aβ的高度聚集以及炎癥反應(yīng)的升高可導(dǎo)致該刺激作用的喪失。
【關(guān)鍵詞】：β淀粉樣蛋白 星型膠質(zhì)細(xì)胞 ABCA1 ABCG1 ABCC1 5xFAD小鼠 膽固醇 谷胱甘肽 類視黃醇X受體 甲酰肽受體 過氧化物酶體增殖物激活受體 谷氨酸
【學(xué)位授予單位】：福建醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類號】：R749.16
【目錄】：

• 英文縮略詞表4-6
• 中文摘要6-8
• 英文摘要8-10
• 引言10-13
• 第一部分：β淀粉樣蛋白對星型膠質(zhì)細(xì)胞ABCA1 與ABCG1 的表達(dá)調(diào)控及膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)功能改變在阿爾茨海默病中的作用13-47
• 前言13-14
• 材料和方法14-22
• 結(jié)果22-39
• 討論39-46
• 結(jié)論46-47
• 第二部分：β淀粉樣蛋白對星型膠質(zhì)細(xì)胞ABCC1 的表達(dá)及谷胱甘肽分泌的調(diào)控47-59
• 前言47-49
• 材料和方法49-52
• 結(jié)果52-57
• 討論57-58
• 結(jié)論58-59
• 總結(jié)59-60
• 參考文獻(xiàn)60-70
• 綜述70-84
• 參考文獻(xiàn)75-84
• 致謝84-85
• 個人簡歷85

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本文編號：990183