本文關(guān)鍵詞：廣西巴馬地區(qū)壯族長壽群體認(rèn)知狀況調(diào)查及認(rèn)知相關(guān)基因多態(tài)性的相關(guān)性研究

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【摘要】：第一章廣西巴馬地區(qū)長壽群體脂質(zhì)代謝相關(guān)基因APOE及CETP多態(tài)性與認(rèn)知狀況的相關(guān)性分析背景:目前,解釋認(rèn)知障礙性疾病AD發(fā)病主要包括:淀粉蛋白爆發(fā)、Tau蛋白、膽固醇代謝以及類膽堿能四個假說,因此,膽固醇代謝在認(rèn)知相關(guān)性疾病如AD發(fā)病中扮演重要角色。APOE基因編碼載脂蛋白Apo E,后者為腦內(nèi)膽固醇的主要載體,可能參與腦細(xì)胞的修復(fù)等過程。有研究表明,攜帶APOε4等位基因尤其是純合子的個體認(rèn)知損害的風(fēng)險率明顯高于非ε4等位基因攜帶者,并呈劑量效應(yīng)關(guān)系。CETP在膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用,是脂類代謝中重要的調(diào)節(jié)蛋白。CETP基因和APOE基因一樣,也參與中樞神經(jīng)系統(tǒng)膽固醇的穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié),與認(rèn)知損害、AD及其它類型癡呆患者的認(rèn)知減退可能有關(guān)。目的:對巴馬地區(qū)長壽老人的認(rèn)知情況進(jìn)行調(diào)查,探討長壽老人認(rèn)知情況與APOE基因及CETP基因I405V多態(tài)性的相關(guān)性。方法:利用MMSE量表對廣西巴馬地區(qū)壯族長壽老人(BLG)645例、當(dāng)?shù)貙φ?BCG)674例及賀州地區(qū)對照(HCG)662例的認(rèn)知水平進(jìn)行檢測,多重高溫連接酶檢測反應(yīng)基因分型技術(shù)(i MLDR)對APOE rs429358及rs7412及CETP rs5882進(jìn)行基因分型,分析不同基因型對血脂、血壓、BMI、FPG等指標(biāo)的影響,ANCOVA分析不同基因型與MMSE各個項目的相關(guān)性。結(jié)果:1.一般信息:BLG的TC、LDL-C和Apo B均低于其余兩個組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義,TG水平低于BCG,其HDL-C和BCG差異不大,但低于HCG。2.BLG認(rèn)知下降率為49.6%,BLG和其余兩組間MMSE總分差異沒有達(dá)到統(tǒng)計學(xué)意義,在記憶力方面差于BCG(P0.05),在MMSE其它項目和其他兩組沒有差異。3.本研究人群的APOE主要基因型及等位基因分別為E3/3及ε3,BLG的ε4等位基因頻率低于HCG組(P0.05)。4.E4/X(+)基因型頻率在血脂異常亞組明顯高于血脂正常亞組(P均0.05)。與E4/X(-)相比,E4/X(+)基因型攜帶者表現(xiàn)為高TC、LDL-C(P0.01)。5.在總?cè)巳褐?E4/X(-)基因型攜帶者的MMSE總分高于E4/X(+)攜帶者,在BLG,E4/X(-)基因型攜帶者的定向力明顯優(yōu)于E4/X(+)攜帶者,在男性中,E4/X(-)基因型攜帶者的注意力和計算力優(yōu)于E4/X(+)攜帶者,在HCG中,E4/X(-)基因型攜帶者的記憶力較E4/X(+)基因型者高(P均0.05);相反,在BCG中,E4/X(+)基因型攜帶者的MMSE總分及注意力和計算力高于E4/X(-)攜帶者,在男性人群中,E4/X(+)基因型攜帶者的定向力好于E4/X(-)攜帶者(P均0.05)。6.在BMI24、高血脂或高血壓的情況下,與E3/3基因型攜帶者比較,攜帶ε2的基因型(E2/2、E2/3與E2/4)對認(rèn)知有保護(hù)作用,在非文盲人群中,與E3/3基因型相比,攜帶ε4的基因型(E3/4/E4/4)有較高認(rèn)知損害發(fā)病的風(fēng)險(P均0.05)。7.CETP rs5882多態(tài)性以雜合子GA為主,等位基因均以A為主。在男性人群,GG基因型在BLG的頻率最高,G等位基因頻率在BLG和BCG明顯高于HCG,但前兩者之間差異不明顯。8.在女性人群中,與A等位基因相比,CETP rs5882 G等位基因攜帶者(GA/GG基因型)有高的Apo AI水平,在HCG中,G基因攜帶者具有較低的Apo B水平,在總?cè)巳汉虰LG,G基因攜帶者具有較高的Apo AI/Apo B水平(P均0.05)。9.在總?cè)巳褐?與A等位基因(AA/GA基因型)相比,CETP基因rs5882 G基因攜帶者(GG基因型)有較好的定向力,此外,在BLG中,G基因攜帶者有更強(qiáng)的注意力和計算力(P均0.05);相反,在男性人群中,與A等位基因(AA/GA基因型)相比,CETP基因rs5882 G基因攜帶者(GG基因型)有差的定向力和表達(dá)能力,在BLG中,G基因攜帶者的記憶力差于A基因攜帶者(P均0.05)。10.在APOE基因分層后,在ε4等位基因攜帶者的人群中,CETP G等位基因和,與該人群較高的記憶力及男性較強(qiáng)記憶力和表達(dá)能力有關(guān),并與女性較高的注意力和計算力有關(guān)(P均0.05)。結(jié)論:1.APOE E4/X(+)基因型與高血脂及認(rèn)知損害有關(guān),BLG攜帶ε4等位基因頻率較HCG低,這可能是他們認(rèn)知水平保持較好的原因之一。2.環(huán)境因素與APOE基因有交互作用,與APOEε3等位基因相比,ε2等位基因?qū)φJ(rèn)知保護(hù)作用更強(qiáng),ε4等位基因有較高認(rèn)知損害發(fā)病的風(fēng)險。3.在男性人群,CETPrs5882 GG基因型和G等位基因在BLG的頻率最高,G等位基因攜帶者有較高的Apo AI/Apo B水平,并有較好的注意力和計算力,可能是巴馬長壽老人認(rèn)知水平保持較好的另一原因。4.APOE和CETP基因可能通過血脂水平的調(diào)節(jié)來影響認(rèn)知水平,APOε4等位基因和CETP rs5882G等位基因的交互作用,降低了APOEε4等位基因致認(rèn)知缺失的風(fēng)險。第二章廣西巴馬地區(qū)長壽群體腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子BDNF基因和神經(jīng)遞質(zhì)COMT基因與認(rèn)知狀況的相關(guān)性分析背景:認(rèn)知是大腦對外界事物信息的接收、思考和加工處理等復(fù)雜過程,由大腦顳葉及皮層主導(dǎo),需要神經(jīng)元和突觸的正常工作及神經(jīng)營養(yǎng)因子對神經(jīng)元的營養(yǎng)、分化和增殖作用,并與多種神經(jīng)遞質(zhì)的合成、轉(zhuǎn)運(yùn)和降解等過程密不可分。BDNF在海馬表達(dá)水平最高,是大腦記憶過程不可或缺的介質(zhì),對神經(jīng)元的存活、分化、生長發(fā)育起重要作用。COMT是兒茶酚胺類神經(jīng)遞質(zhì)如多巴胺(DA)、去甲腎上腺素、腎上腺素的分解代謝的主要酶,神經(jīng)元突觸間隙的DA降解少,則DA濃度升高,有利于工作、學(xué)習(xí)、記憶、考試等認(rèn)知能力。目的:探討長壽老人認(rèn)知水平與BDNF基因rs6265及COMT基因rs4680位點(diǎn)多態(tài)性的相關(guān)性。方法:采用i MLDR分型技術(shù)進(jìn)行基因分型,分析不同基因型對血脂、血壓、BMI、FPG等指標(biāo)的影響,ANCOVA分析不同基因型與MMSE各項目的相關(guān)性。結(jié)果:1.BDNF rs6265的多態(tài)性以GA基因型和G等位基因為主,GG基因和G等位基因的頻率在BLG和BCG高于HCG,差異有統(tǒng)計學(xué)意義。2.在BLG中,與A等位基因相比,BDNF G等位基因攜帶者TC、HDL-C、Apo AI及Apo AI/Apo B水平較高(P0.05)。3.在總?cè)巳褐?與A等位基因相比,BDNF G等位基因攜帶者定向力較高;在男性和BLG中,與A等位基因相比,G等位基因攜帶者M(jìn)MSE總分及定向力均較高;相反,在女性,G等位基因攜帶者M(jìn)MSE總分及語言能力較低;在男性人群中,G等位基因攜帶者表達(dá)能力和記憶力較差,在BLG中,G等位基因攜帶者注意力及計算力較差,在BCG中,G等位基因攜帶者語言能力較差(P均0.05)。4.在APOE基因分層后,在ε4等位基因攜帶者的人群中,BDNF A等位基因(GA/AA基因型)與男性人群較高的計算力和注意力有關(guān)。此外,在不攜帶ε4等位基因人群中,BDNF A等位基因(GA/AA)與總?cè)巳狠^高的MMSE總分、定向力及語言能力有關(guān),并與男性較高的表達(dá)能力、女性較高的MMSE總分和語言能力有關(guān),但同時與較低的男性MMSE總分及定向力有關(guān)。5.COMT rs4680基因型均以野生型GG為主,等位基因也以野生型G為主。在女性人群中,BLG的GG基因型頻率明顯低于BCG和HCG,P=0.044。6.在BLG中,與GG基因型相比,COMT rs4680 GA/AA基因型攜帶者Apo B水平較低而FBG、BMI及SBP水平較高。7.與G等位基因相比較,COMT A等位基因攜帶者(AA/GA基因型)在總?cè)巳褐斜憩F(xiàn)為較差記憶力和語言能力以及在BLG中表現(xiàn)為較差的定向力;相反,在BLG中,A等位基因攜帶者有較高的MMSE總分,在男性人群中,A等位基因攜帶者記憶力較好,在女性人群中,A等位基因攜帶者語言能力較好(P均0.05)。8.以COMT GG基因型(祖先基因型)為參照,在高血壓亞組人群中,AA基因型對認(rèn)知有保護(hù)作用,為GG基因型的1.69倍(P=0.003)。9.在APOE基因分層后,在ε4等位基因攜帶者的人群中,COMT GA/AA基因與男性較低的注意力和計算力有關(guān);在不攜帶ε4等位基因人群中,COMT GA/AA基因與總?cè)巳狠^高的記憶力和男性的記憶力、女性的語言能力有關(guān),但同時與總?cè)巳狠^低的語言能力有關(guān)。結(jié)論:1.BDNF rs6265GG基因型和G等位基因頻率在BLG高于HCG,并和BCG沒有顯著差異,G等位基因攜帶者的HDL-C、Apo AI及Apo AI/Apo B水平明顯提高,并使BDNF的表達(dá)增加,同時擁有較好的定向力,MMSE總分也較高,這可能也是長壽老人認(rèn)知能力較好的原因之一。2.巴馬長壽群體COMT rs5882 G等位基因攜帶者的FBG、BMI及SBP水平較低,并有較好的定向力,這是其認(rèn)知能力維持較好的另一個原因。第三章認(rèn)知相關(guān)基因交互作用及其對認(rèn)知損害的影響背景:認(rèn)知是個復(fù)雜的表型,受個體環(huán)境狀況、教育經(jīng)歷、社會經(jīng)濟(jì)地位、生活經(jīng)歷及身體疾病等的影響,可能受多基因的共同作用和調(diào)控。目的:尋找APOE rs429358、APOE rs7412、CETP rs5882、BDNF rs6265、COMT rs4680 5個SNPs位點(diǎn)相互作用的最佳模型,以探討它們之間的交互作用與認(rèn)知水平的相關(guān)性。方法:通過GMDR軟件尋找這4個基因交互作用的最佳模型,并把這個結(jié)果放入邏輯回歸模型中進(jìn)行驗證。結(jié)果:沒有發(fā)現(xiàn)與認(rèn)知有關(guān)的這4個基因-基因間的相互作用最佳模型。結(jié)論:APOE rs429358、APOE rs7412、CETP rs5882、BDNF rs6265、COMT rs4680多態(tài)位點(diǎn)之間交互作用與認(rèn)知損害沒有相關(guān)性。
【關(guān)鍵詞】：長壽群體 脂蛋白 認(rèn)知 APOE CETP 長壽群體 認(rèn)知 BDNF COMT 基因交互作用 APOE CETP BDNF COMT GMDR
【學(xué)位授予單位】：廣西醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R749.1
【目錄】：

• 個人簡歷3-6
• 中英文縮略詞匯對照表6-8
• 摘要8-14
• ABSTRACT14-22
• 前言22-25
• 第一章 廣西巴馬地區(qū)長壽群體脂質(zhì)代謝相關(guān)基因APOE及CETP多態(tài)性與認(rèn)知狀況的相關(guān)性分析研究背景25-81
• 研究背景25-28
• 材料與方法28-40
• 結(jié)果40-72
• 討論72-81
• 第二章 廣西巴馬地區(qū)長壽群體腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子BDNF基因和神經(jīng)遞質(zhì)COMT基因多態(tài)性與認(rèn)知狀況的相關(guān)性分析研究背景81-117
• 研究背景81-84
• 材料和方法84-88
• 結(jié)果88-108
• 討論108-117
• 第三章 認(rèn)知相關(guān)基因交互作用及其對認(rèn)知損害的影響研究背景117-123
• 研究背景117-118
• 材料和方法118-119
• 結(jié)果119-120
• 討論120-123
• 參考文獻(xiàn)123-138
• 結(jié)論138-139
• 綜述 AD相關(guān)基因的研究進(jìn)展139-164
• 參考文獻(xiàn)152-164
• 致謝164-165
• 攻讀學(xué)位期間發(fā)表的論文目錄165-166
• 附錄166-167

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本文編號：963599