本文關鍵詞：β-淀粉樣蛋白多態(tài)性的分子動力學模擬研究

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【摘要】：阿爾茲海默病(Alzheimer's Disease, AD)是一種以認知功能障礙為特征的神經(jīng)退行性疾病,嚴重威脅老年人健康。淀粉樣蛋白p(Aβ)的錯誤折疊和異常聚集是導致AD的主要原因之一。Ap單體構(gòu)象呈多態(tài)性分布,不同構(gòu)象之間處于動態(tài)平衡,利用理論模擬研究Aβ構(gòu)象變化的熱力學特征和動力學過程,成為揭示AD發(fā)病機理的重要方法。Ap單點突變體與家族性AD發(fā)病機理密切相關。研究發(fā)現(xiàn)A21、E22、D23、M35位點的單點突變能夠增大或減小Ap的聚集傾向,但對這些突變體如何影響Ap的構(gòu)象轉(zhuǎn)變進而調(diào)控Ap聚集的分子機制仍然缺乏深入理解。其次,體內(nèi)金屬離子如Zn,Cu和Fe等離子能夠促進Ap聚集導致生成具有細胞毒性的Ap寡聚體,與AD的發(fā)病機理密切相關。研究金屬離子與Ap的相互作用能夠從分子水平上揭示金屬離子對Ap構(gòu)象多態(tài)性的影響。最后,近年實驗表明可溶性的Ap寡聚體比成熟的纖維體具有更大的細胞毒性。Ap寡聚體富含p-折疊構(gòu)象,結(jié)構(gòu)也具有多態(tài)性分布的特點。研究由處于p-折疊構(gòu)象的Ap在水溶液中自發(fā)聚集過程的動力學行為有助于揭示Ap寡聚體的結(jié)構(gòu)和功能特征,闡明Ap寡聚體形成的熱力學和動力學因素。因此,本文研究的主要內(nèi)容包括：(1)利用副本交換分子動力學模擬對Aβ42及其突變體(A21G、E22G、E22K、 E22Q、D23N、E22 △和Met35OX)的構(gòu)象空間進行采樣。綜合二面角動力學分析以及馬爾科夫模型闡述了Aβ42及其突變體的自由能地貌、微觀狀態(tài)以及動力學性質(zhì)。本文模擬結(jié)果揭示單點突變能夠改變Aβ42的自由能地貌；Aβ42及其突變體的二面角勢能曲線相互之間具有不同程度的差異,但是勢能曲線上的最低點沒有顯著發(fā)生改變。馬爾科夫模型進一步揭示了Aβ42中E22和D23突變體相對于Aβ42具有多個微觀狀態(tài)轉(zhuǎn)化樞紐,以致增加了Aβ42構(gòu)象相互轉(zhuǎn)換的路徑,最終加速Aβ42的聚集。相反,A21G和Met35OX突變體的構(gòu)象轉(zhuǎn)變更傾向發(fā)生于同-個微觀狀態(tài)體系。馬爾科夫動態(tài)網(wǎng)格模型與自由能地貌圖相結(jié)合揭示了A21G和Met35OX不同微觀狀態(tài)之間的轉(zhuǎn)變在動力學上是可行的,但是在熱力學上是不容易發(fā)生的。(2)利用副本交換分子動力學研究了結(jié)合Zn2+的Aβ40/Aβ42的多態(tài)性特征。利用二面角動力學分析策略計算了結(jié)合Zn2+的Aβ40 (Aβ40-Zn2+)和Aβ42 (Aβ42-Zn2+)單個二面角的勢能分布,同時運用二面角主成分分析刻畫了Aβ40-Zn2+和Aβ42-Zn2+的勢能面。最后利用馬爾科夫模型建立了Aβ40-Zn2+和Aβ42-Zn2+構(gòu)象轉(zhuǎn)變的動態(tài)網(wǎng)絡。本文結(jié)果表明：Aβ40-Zn2+和Aβ42-Zn2+單個二面角的勢能分布具有很大的相似程度,其中由Val24-Gly25-Ser26-Asn27構(gòu)成的二面角差異最大；Aβ40-Zn2++和Aβ42-Zn2++的勢能面均很平坦,反映了結(jié)合Zn2+的Ap構(gòu)象轉(zhuǎn)變需要克服的能壘較低,不同構(gòu)象處于動態(tài)平衡,呈現(xiàn)多態(tài)性的特征；馬爾科夫模型進一步揭示了Aβ40-zn2+和Aβ42-Zn2+構(gòu)象轉(zhuǎn)變的動態(tài)特征,由一定相似程度的構(gòu)象聚類而成的微觀狀態(tài)均處于折疊網(wǎng)絡的中轉(zhuǎn)節(jié)點,從動力學上反映了結(jié)合Zn2+的Ap構(gòu)象轉(zhuǎn)變?nèi)菀装l(fā)生。特別的,發(fā)現(xiàn)p折疊結(jié)構(gòu)在含Zn2+的Aβ構(gòu)象中作用微小,與實驗結(jié)果一致。(3)利用常規(guī)分子動力學方法研究了含p-發(fā)夾結(jié)構(gòu)的Zn2+-Aβ40單體在水溶液中自發(fā)聚集成寡聚體的過程以及Zn2+對Zn2-Aβ40單體和Zn2+-Aβ4寡聚體中β-發(fā)夾結(jié)構(gòu)影響；利用MM-PBSA方法探討了Zn2+-Aβ40寡聚體的熱力學特性。結(jié)果表明：Zn2+-Aβ40單體中的β-發(fā)夾結(jié)構(gòu)在水溶液中不穩(wěn)定；兩個Zn2+-Aβ40單體能夠自組裝形成相對穩(wěn)定的二聚體(Aβ40-Zn2+)2且p-發(fā)夾結(jié)構(gòu)沒有發(fā)生明顯的改變；(Aβ40)2中兩個Aβ40單體的相對位置發(fā)生改變并且結(jié)構(gòu)變的無序,揭示Zn2+有助于穩(wěn)定(Aβ40-Zn2+)2中的β-發(fā)夾結(jié)構(gòu)和兩個單體非纖維體取向。MM/PBSA計算結(jié)果說明(Aβ40-Zn2+)2和(Aβ40-Zn2+)4在水溶液中是可溶的；由二聚體進一步聚集生成其它寡聚體[(Aβ40-Zn2+)n2]在熱力學上是可行的；本文研究表明(Aβ40-Zn2+)2可能是形成更大Zn2+-Aβ40寡聚體的結(jié)構(gòu)單元。綜上所述,本文利用分子動力學模擬揭示了Aβ構(gòu)象空間多態(tài)性的特征以及單體突變,金屬離子和聚集過程對Aβ多態(tài)性的影響。Ap突變體的構(gòu)象雖然仍呈現(xiàn)多態(tài)性,但構(gòu)象轉(zhuǎn)換的微觀動力學已經(jīng)發(fā)生深刻變化；金屬Zn2+降低了Aβ單體構(gòu)象轉(zhuǎn)變的勢能,導致Ap構(gòu)象的平衡分布發(fā)生變化,特別是p-折疊構(gòu)象的布局降低；結(jié)合Zn2+的Ap寡聚體比單體熱力學上更穩(wěn)定,單體結(jié)合的方式明顯不同于成熟纖維體,揭示了Zn2+促進Ap聚集的分子機理。
【關鍵詞】：淀粉樣蛋白β 金屬離子 寡聚體 分子動力學模擬 馬爾科夫模型
【學位授予單位】：大連理工大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2015
【分類號】：R749.16
【目錄】：

• 摘要4-6
• Abstract6-12
• 引言12-13
• 1 概述13-27
• 1.1 阿爾茲海默病發(fā)病機理概述13-17
• 1.1.1 Aβ的產(chǎn)生14
• 1.1.2 Aβ級聯(lián)假說14-15
• 1.1.3 金屬離子假說15-16
• 1.1.4 離子通道假說16-17
• 1.2 淀粉樣蛋白的結(jié)構(gòu)特征17-21
• 1.2.1 Aβ單體的結(jié)構(gòu)特征18-19
• 1.2.2 Aβ寡聚體的結(jié)構(gòu)特征19-20
• 1.2.3 Aβ纖維體的結(jié)構(gòu)特征20-21
• 1.3 金屬離子與淀粉樣蛋白的相互作用21-23
• 1.4 論文研究內(nèi)容概述23-27
• 2 理論方法概述27-38
• 2.1 分子動力學模擬概述27-34
• 2.1.1 分子動力學模擬簡介27-28
• 2.1.2 分子動力學基本原理28
• 2.1.3 分子力場28-30
• 2.1.4 系綜選擇及溫度、壓力控制方法30-31
• 2.1.5 周期性邊界條件31-32
• 2.1.6 溶劑模型32-34
• 2.2 副本交換分子動力學模擬34-35
• 2.3 二面角動力學分析方法35-36
• 2.3.1 二面角勢能分析35
• 2.3.2 二面角主成份分析35-36
• 2.4 馬爾科夫模型的建立36
• 2.5 MM-PBSA自由能計算36-38
• 3 單點突變對Aβ42多態(tài)性的影響38-58
• 3.1 引言38-39
• 3.2 模擬方法39-40
• 3.2.1 理論模型的建立39-40
• 3.2.2 分子動力學模擬40
• 3.3 結(jié)果與討論40-57
• 3.3.1 模擬結(jié)果收斂性驗證40-43
• 3.3.2 Aβ42和Aβ42突變體的結(jié)構(gòu)性質(zhì)分析43-45
• 3.3.3 二面角主成份分析45-47
• 3.3.4 二面角勢能分析及皮爾遜相關系數(shù)的計算47-49
• 3.3.5 馬爾科夫模型建立及結(jié)果分析49-57
• 3.4 本章小結(jié)57-58
• 4 Zn~(2+)對β-淀粉樣蛋白多態(tài)性的影響58-75
• 4.1 引言58-59
• 4.2 模擬方法59-61
• 4.2.1 理論模型的建立59-60
• 4.2.2 分子動力學模擬60-61
• 4.3 結(jié)果與討論61-74
• 4.3.1 模擬結(jié)果收斂性驗證61-62
• 4.3.2 二面角勢能分析及皮爾遜相關系數(shù)的計算62-65
• 4.3.3 二面角主成份分析65-69
• 4.3.4 馬爾科夫模型建立及結(jié)果分析69-74
• 4.4 本章小結(jié)74-75
• 5 含β-發(fā)夾結(jié)構(gòu)的Zn~(2+)-Aβ40寡聚體的分子動力學模擬75-89
• 5.1 引言75-76
• 5.2 模擬方法76-77
• 5.2.1 理論模型的建立76
• 5.2.2 分子動力學模擬76-77
• 5.3 結(jié)果與討論77-87
• 5.3.1 Zn~(2+)-Aβ40單體中β-發(fā)夾結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性分析77-79
• 5.3.2 (Aβ40-Zn~(2+))_2中β-發(fā)夾結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性分析79-82
• 5.3.3 Zn~(2+)對(Aβ40-Zn~(2+))_2中β-發(fā)夾結(jié)構(gòu)的影響82-84
• 5.3.4 Zn~(2+)-Aβ40寡聚體的結(jié)構(gòu)分析84-86
• 5.3.5 Zn~(2+)-Aβ40寡聚體的熱力學特性分析86-87
• 5.4 本章小結(jié)87-89
• 結(jié)論89-91
• 參考文獻91-104
• 攻讀碩士學位期間發(fā)表學術(shù)論文情況104-105
• 致謝105-106

【參考文獻】

中國期刊全文數(shù)據(jù)庫 前3條

1 董曉燕;都文婕;劉夫鋒;;多肽抑制劑抑制淀粉質(zhì)多肽42構(gòu)象轉(zhuǎn)換的分子動力學模擬和結(jié)合自由能計算[J];物理化學學報;2012年11期

2 ;Molecular dynamics studies of the inhibitory mechanism of copper(Ⅱ) on aggregation of amyloid β-peptide[J];Chinese Chemical Letters;2007年03期

3 ;Molecular modeling on Zn(II) binding modes of Alzheimer's amyloid β-peptide in insoluble aggregates and soluble complexes[J];Science in China(Series B);2004年02期

中國博士學位論文全文數(shù)據(jù)庫 前2條

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2 杜會枝;乙酰膽堿酯酶抑制劑和金屬離子對大鼠海馬細胞膜離子通道的作用研究[D];山西大學;2006年

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本文編號：943969