本文關(guān)鍵詞：早發(fā)型認(rèn)知功能障礙四家系致病基因分析

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【摘要】：背景:阿爾茨海默病(Alzheimer,s disease,AD)是一種最常見的進(jìn)行性神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病,主要表現(xiàn)為認(rèn)知功能、日常生活能力下降及精神行為異常等。以65歲為界,AD可分為早發(fā)型阿爾茨海默病(early-onset Alzheimer,s disease,EOAD)(約占所有AD患者的1%~2%)及晚發(fā)型阿爾茨海默病(late-onset Alzheimer,s disease,LOAD)。盡管AD多為散發(fā)性,但仍有約25%AD有明確家族史,并且部分以常染色體顯性方式遺傳。約62%EOAD有家族史,稱為早發(fā)型家族性阿爾茨海默病(early-onset familial Alzheimer's disease,EOFAD)。到目前為止,已發(fā)現(xiàn)數(shù)十種基因與EOAD相關(guān),但主要與早老素1(presenilin1,PSEN1)、早老素2(presenilin2,PSEN2)、淀粉樣前體蛋白(amyloid precursor protein,APP)基因突變相關(guān)。目前關(guān)于AD的基因突變分析多來自國外,國內(nèi)研究相對較少。目的:研究本地區(qū)早發(fā)型阿爾茨海默病家系的臨床表型及致病基因突變情況。方法:收集三個(gè)EOAD家系,分析患者及其他家系成員的臨床表現(xiàn)及輔助檢查結(jié)果。采集患者及家系成員外周血,提取基因組DNA,應(yīng)用聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(polymerase chain reaction,PCR)聯(lián)合直接測序法依次行早老素1(presenilin1,PSEN1)基因、早老素2(presenilin2,PSEN2)基因、淀粉樣前體蛋白(amyloid precursor protein,APP)基因第16、17號外顯子基因檢測。結(jié)果:本研究共納入3個(gè)EOAD家系,其中2個(gè)有明確家族史,家系患者均于44歲之前發(fā)病,以記憶力下降為首發(fā)癥狀,病情呈進(jìn)行性加重,部分患者出現(xiàn)癲癇大發(fā)作及肌張力增高等AD少見的臨床癥狀。在家系A(chǔ)中發(fā)現(xiàn)PSEN1基因7號外顯子第C.765及C.766位堿基發(fā)生AT→TA倒置(GTATAT→GTTAAT),使得發(fā)生P.V255V的同義突變及256位氨基酸由酪氨酸突變?yōu)樘於０?P.Y256N)。在家系B的2例現(xiàn)存患者中發(fā)現(xiàn)APP基因第17號外顯子2149位堿基發(fā)生G→A突變,使APP第717號氨基酸由纈氨酸變?yōu)楫惲涟彼?發(fā)生V717I突變。在家系C患者中發(fā)現(xiàn)PSEN1基因第7號外顯子第617位堿基發(fā)生G→T突變,使的PSEN1基因第206位氨基酸由甘氨酸突變?yōu)槔i氨酸(GGT→GTT),即P.G206V。以上3個(gè)突變均在家系中基因型與表型共分離,且在200例健康對照組中未發(fā)現(xiàn)上述基因突變,證實(shí)此3種突變?yōu)楸狙芯考{入家系的致病突變。結(jié)論:1.在一早發(fā)型家族性阿爾茨海默病(EOFAD)家系中發(fā)現(xiàn)PSEN1基因7號外顯子的一個(gè)新突變(Y256N)。2.報(bào)道了APP基因V717I突變,進(jìn)一步證明APP基因突變是EOFAD的重要致病原因。3.在EOAD患者中發(fā)現(xiàn)PSEN1基因7號外顯子G206V突變,并證明其為新生突變。背景:神經(jīng)系統(tǒng)障礙與性腺發(fā)育不全密切相關(guān),但其臨床表現(xiàn)復(fù)雜,表現(xiàn)為多種臨床綜合征,并且多數(shù)致病基因仍未知。全外顯子測序技術(shù)為近年來發(fā)展起來的高通量測序技術(shù),由于其耗時(shí)短、對樣本要求低、相對成本低、對罕見及常見變異具有高度靈敏性,已成功應(yīng)用于復(fù)雜遺傳異質(zhì)性疾病的分子學(xué)診斷。目的:我們在臨床上收集表現(xiàn)為“認(rèn)知功能障礙、性腺發(fā)育不全、癲癇、腦白質(zhì)病變”一家系,擬應(yīng)用全外顯子測序技術(shù)鑒定這一表現(xiàn)為復(fù)雜臨床綜合征的家系的致病基因。方法:1.詳細(xì)收集家系及家系成員臨床資料,進(jìn)行詳細(xì)的體格檢查、神經(jīng)精神學(xué)評分及常規(guī)的臨床生化檢查。2.應(yīng)用全外顯子組測序技術(shù)對家系中先證者行全外顯子組測序,并對測序結(jié)果行后期數(shù)據(jù)分析,尋找候選致病基因位點(diǎn)。3.利用Sanger測序在家系成員中驗(yàn)證候選致病基因。4.應(yīng)用氣相色譜-質(zhì)譜法(Gas chromatography-mass spectrometry,GC-MS)檢測家系患者及健康者尿有機(jī)酸濃度。結(jié)果:1.本家系患者均表現(xiàn)為“認(rèn)知功能障礙、高促性性腺發(fā)育不全、癲癇、腦白質(zhì)病變”。2.后期數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)本家系候選致病基因?yàn)镸MACHC復(fù)合雜合突變c.482GA(p.R161Q)、c.609GA(p.W203X),家系健康父親攜帶c.482GA(p.R161Q)雜合突變,其母親及1妹攜帶c.609GA(p.W203X)雜合突變。3.血生化及尿有機(jī)酸檢測回示家系2例患者存在明顯的高同型半胱氨酸血癥及甲基丙二酸尿癥,而在家系正常人中未檢測到異常代謝產(chǎn)物。結(jié)論:本研究利用全外顯子測序技術(shù)鑒定表現(xiàn)為“認(rèn)知功能障礙、性腺發(fā)育不全、癲癇、腦白質(zhì)病變”一家系致病基因?yàn)镸MACHC。并首次在甲基丙二酸尿癥伴高同型半胱氨酸血癥,cbl C型(即cbl C病)中報(bào)道高促性性腺發(fā)育不全這一臨床表型,其可能為cbl C病的新表型。同時(shí),本研究提示在cbl C病患者中應(yīng)監(jiān)測性腺功能。
【關(guān)鍵詞】：早發(fā)型阿爾茨海默病 早老素1 早老素2 淀粉樣前體蛋白 基因突變 性腺發(fā)育不全 外顯子組測序 甲基丙二酸尿癥 cbl C 維生素B12
【學(xué)位授予單位】：鄭州大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號】：R749.16
【目錄】：

• 摘要4-8
• Abstract8-15
• 中英文縮略詞表15-17
• 論文一 早發(fā)型阿爾茨海默病三家系致病基因分析17-45
• 1 引言17-20
• 2 材料和方法20-28
• 3 結(jié)果28-35
• 4 討論35-40
• 5 結(jié)論40-41
• 6 參考文獻(xiàn)41-45
• 論文二 應(yīng)用外顯子組測序鑒定表現(xiàn)為“認(rèn)知功能障礙并性腺發(fā)育不全、癲癇、腦白質(zhì)病變”一家系致病基因45-69
• 1 引言45-47
• 2 材料和方法47-56
• 3 結(jié)果56-58
• 4 討論58-64
• 5 結(jié)論64-65
• 6 參考文獻(xiàn)65-69
• 綜述 阿爾茨海默病腦脊液及影像學(xué)標(biāo)志物69-83
• 參考文獻(xiàn)77-83
• 個(gè)人簡歷83-84
• 在校期間發(fā)表論文情況84-85
• 致謝85

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