本文關(guān)鍵詞：抑郁癥研究：體液氨基酸測(cè)定和雌激素膜受體調(diào)控CRH表達(dá)

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【摘要】：第一部分改良反相高效液相色譜-熒光檢測(cè)法測(cè)定情感障礙患者腦脊液和血漿內(nèi)游離氨基酸水平背景:體液中的氨基酸(amino acid,AA)類神經(jīng)遞質(zhì)如谷氨酸(glutamic acid,Glu)和γ-氨基丁酸(γ-aminobutyricacid,GABA)的含量變化有可能成為情感障礙臨床診斷的生物學(xué)標(biāo)志。研究者經(jīng)常選用高效液相色譜法(high performance liquid chromatography,HPLC)測(cè)定體液內(nèi)神經(jīng)活性物質(zhì)包括氨基酸類物質(zhì)。離子交換型HPLC(IE-HPLC)在測(cè)定低水平游離AA時(shí)存在著樣本分離時(shí)間較長(zhǎng)、不能同時(shí)分離多種AA,以及樣品中許多AA水平低于儀器的檢測(cè)限等缺陷。反相HPLC(RP-HPLC)偶聯(lián)高端檢測(cè)儀器(例如質(zhì)譜儀)則能顯著提高檢測(cè)的靈敏度。但是,由于質(zhì)譜儀貴重且需要專業(yè)技術(shù)人員操作,難以便利地運(yùn)用到相關(guān)臨床研究中去。RP-HPLC-熒光檢測(cè)(FLD)(RP-HPLC-FLD)具有分辨率強(qiáng)、以水相作為流動(dòng)相的基本組分之一、色譜柱易于平衡等特點(diǎn)被受到廣泛應(yīng)用。但是RP-HPLC-FLD法在測(cè)定體液中的氨基酸時(shí)也存在著一些不易自動(dòng)化衍生、分離時(shí)間較長(zhǎng)以及檢測(cè)限偏高等不足。因此,我們?cè)诒狙芯恐惺紫然谝豁?xiàng)測(cè)定大鼠腦組織中Glu、GABA和組胺含量的RP-HPLC程序(在本文中被稱為"常規(guī)方法")對(duì)HPLC的工作條件進(jìn)行一系列改良,建立了一種穩(wěn)定而靈敏的適用于較大規(guī)模情感障礙患者腦脊液(cerebrospinal fluid,CSF)、血漿等體液中低水平游離AA水平測(cè)定的RP-HPLC-FLD方案。我們采用這種方案研究了情感障礙患者(包括重性抑郁障礙(major depressive disorder,MDD)和雙向情感障礙(bipolar depression,BD))死亡后腦室CSF中Glu和GABA含量變化特征。方法:針對(duì)常規(guī)方法,我們主要對(duì)RP-HPLC的三方面步驟進(jìn)行了改進(jìn):i)在AA標(biāo)品或的樣品制備(包括除蛋白)階段,采用硼酸緩沖液代替高氯酸溶解AA標(biāo)準(zhǔn)品或者CSF樣品,采用甲醇代替高氯酸去除CSF樣品中的蛋白質(zhì);ii)在衍生化反應(yīng)階段,采用使衍生化反應(yīng)更加穩(wěn)定的鄰苯二甲醛(O-phthaldialdehyde,OPA)-疏基丙酸代替OPA-Thiofluor;iii)在樣品的分離時(shí),采用不含乙腈的醋酸鹽緩沖液并添加三乙胺和四氫呋喃的流動(dòng)相,可以消除拖尾峰和重疊峰,且保持長(zhǎng)時(shí)間連續(xù)測(cè)定。采用改良的RP-HPLC-FLD方法分離情感障礙患者CSF和血漿中的氨基酸;采用該改良RP-HPLC-FLD方法測(cè)定17例抑郁癥患者,包括8例MDD和9例BD以及19例完好匹配的對(duì)照者死亡后CSF-Glu和CSF-GABA的含量。結(jié)果:采用優(yōu)化的RP-HPLC-FLD方法在40分鐘內(nèi)獲得23種AA標(biāo)準(zhǔn)品的最佳分離。對(duì)來自臨床的初次診斷未用藥臨床憂郁型MDD患者的血漿和CSF以及對(duì)抑郁癥患者死亡后CSF進(jìn)行23種游離AA的測(cè)定,同樣獲得窄(特異)而高的信號(hào)峰。以CSF-Glu和-GABA為例,改良方法的質(zhì)控參數(shù)為最低檢測(cè)限分別是1pg/μL和0.5pg/μL、最低定量限分別是3.68pg/μL和1.03pg/μL、回收率分別是102.71%和 104.41%、日內(nèi)差是(1.99-3.82)%和日間差是(3.26-7.83)%。MDD患者CSF-Glu和CSF-GABA的含量顯著低于對(duì)照組(P≤0.0209),而BD組與對(duì)照組相比沒有顯著變化(P≥0.4030);MDD組的CSF-Glu和CSF-GABA也顯著低于 BD 組(兩者 P=0.0056)。在對(duì)照組內(nèi),CSF-Glu(rho=0.826,P=0.000)和 CSF-GABA(rho=0.887,P=0.000)水平均與死后延擱時(shí)間(postmortem delay,PMD)呈顯著正相關(guān);CFS-GABA(rho=-0.567,P=0.011)與年齡呈顯著負(fù)相關(guān)。CSF-Glu和GABA在對(duì)照組未發(fā)現(xiàn)顯著性別差異(P≥0.422)。結(jié)論:優(yōu)化的RP-HPLC-FLD法適用于檢測(cè)情感障礙患者體液中低游離AA水平,低水平CSF-Glu和CSF-GABA可能是MDD的臨床特征,并可能用于與BD的鑒別診斷。第二部分雌激素膜受體-NO通路對(duì)CRH表達(dá)的調(diào)控機(jī)制研究背景:抑郁癥在女性高發(fā),WHO已將它列為女性健康的頭號(hào)威脅。育齡期女性抑郁癥發(fā)病率是男性的兩倍。體內(nèi)應(yīng)激反應(yīng)關(guān)鍵調(diào)節(jié)系統(tǒng)下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸活性過度亢進(jìn)被推測(cè)是抑郁癥臨床癥候群的神經(jīng)生物學(xué)重要發(fā)病機(jī)制。我們和其他研究組的研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn),雌激素作為核轉(zhuǎn)錄因子刺激下丘腦促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(CRH)因而刺激HPA軸活性,為雌激素參與抑郁癥發(fā)病機(jī)制提供了重要依據(jù)。值得注意的是,雌激素除了經(jīng)典的核受體調(diào)節(jié)途徑,還可以與其膜受體結(jié)合而引發(fā)下游信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng),影響靶基因轉(zhuǎn)錄,也即具有非基因組調(diào)節(jié)方式。腦內(nèi)多種分子參與了雌激素的這類調(diào)節(jié)通路,例如氣體性神經(jīng)調(diào)質(zhì)一氧化氮(NO)不僅在抑郁癥發(fā)病中扮演重要角色,還有證據(jù)顯示雌激素-NO通路參與應(yīng)激反應(yīng)調(diào)節(jié)。本部分研究旨在闡明雌激素與其膜受體結(jié)合后,如何調(diào)控CRH的釋放及其基因表達(dá)以及一氧化氮合酶(NOS)-NO通路在這種調(diào)控機(jī)制中的作用。方法:1)在內(nèi)源性表達(dá)CRH、雌激素受體α(ERα)、雌激素受體β(ERβ)、G蛋白偶聯(lián)受體30(GPR30)、神經(jīng)元型一氧化氮合酶(NOS1)、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(NOS2)和內(nèi)皮型一氧化氮合酶(NOS3)的人神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞株SK-N-SH細(xì)胞系,采用不同濃度E2-BSA(一種結(jié)合BSA的雌激素,僅與細(xì)胞膜上的雌激素受體結(jié)合,不能進(jìn)入細(xì)胞內(nèi))或E2-BSA不同時(shí)間刺激SK-N-SH細(xì)胞,觀察細(xì)胞內(nèi)NO的含量變化、細(xì)胞培養(yǎng)液內(nèi)CRH的釋放變化、CRH-mRNA以及ERs和NOS的mRNA表達(dá)水平的變化;采用SNP(NO供體)、或采用7-Ni(NOS1的特異性抑制劑)聯(lián)合E2-BSA作用于SK-N-SH細(xì)胞,檢測(cè)細(xì)胞內(nèi)NO的含量變化、細(xì)胞培養(yǎng)液內(nèi)CRH的含量、CRH-mRNA以及ERs和NOS的mRNA表達(dá)水平。此外,本研究還比較E2-BSA與E2刺激SK-N-SH細(xì)胞所引起CRH mRNA表達(dá)水平改變特征;2)將含人CRH基因啟動(dòng)子的熒光素酶報(bào)告基因質(zhì)粒瞬時(shí)轉(zhuǎn)染入HEK293T細(xì)胞,24小時(shí)后采用E2-BSA刺激細(xì)胞,于0分鐘、30分鐘和24小時(shí)的時(shí)間點(diǎn),采用雙熒光素酶檢測(cè)試劑檢測(cè)人CRH啟動(dòng)子的活性。結(jié)果:E2-BSA增加SK-N-SH細(xì)胞內(nèi)NO含量,于0.5小時(shí)顯著刺激細(xì)胞釋放CRH,于24小時(shí)顯著增加CRH-mRNA表達(dá)水平。SNP顯著刺激SK-N-SH細(xì)胞釋放CRH,增加CRH-mRNA表達(dá)水平。7-Ni抑制E2-BSA對(duì)SK-N-SH細(xì)胞內(nèi)NO、CRH釋放和CRH-mRNA的刺激作用。E2-BSA在無NOS1的條件下可以上調(diào)人CRH啟動(dòng)子活性。結(jié)論:E2-BSA與SK-N-SH細(xì)胞的膜受體結(jié)合,上調(diào)細(xì)胞內(nèi)NO表達(dá),刺激CRH的釋放并促進(jìn)CRH-mRNA表達(dá);NOS1-NO并非唯一的通路參與雌激素通過其膜受體刺激CRH活性的調(diào)控機(jī)制。
【關(guān)鍵詞】：氨基酸 腦脊液 高效液相色譜法 柱前衍生化 重性抑郁障礙 雙向情感障礙 雌激素 膜受體 促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素 一氧化氮 一氧化氮合酶
【學(xué)位授予單位】：浙江大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R749.4
【目錄】：

• 致謝5-6
• 序言6-9
• 中文摘要9-13
• Abstract13-18
• 縮略語18-24
• 第一部分 改良反相高效液相色譜法測(cè)定情感障礙患者腦脊液和血漿內(nèi)游離氨基酸水平24-49
• 1.1 引言24-27
• 1.2 材料與方法27-33
• 1.2.1 主要試劑與儀器設(shè)備27-28
• 1.2.1.1 試劑27
• 1.2.1.2 儀器設(shè)備27-28
• 1.2.1.3 CSF和血漿樣品28
• 1.2.2 樣品制備和HPLC工作條件28-32
• 1.2.2.1 常規(guī)方法28-29
• 1.2.2.2 改良方法29-32
• 1.2.2.3 其他HPLC條件32
• 1.2.3 統(tǒng)計(jì)分析32-33
• 1.3 結(jié)果33-43
• 1.3.1 采用常規(guī)方法對(duì)CSF中游離氨基酸的分離結(jié)果33
• 1.3.2 改良方法對(duì)23種游離氨基酸的分離結(jié)果33-38
• 1.3.3 抑郁癥患者死亡后CSF中Glu和GABA的變化38-43
• 1.3.3.1 改良方法的質(zhì)控參數(shù)38-39
• 1.3.3.2 CSF中Glu和GABA的變化39-43
• 1.4 討論43-48
• 1.5 結(jié)論48-49
• 第二部分 雌激素膜受體— NO通路對(duì)CRH表達(dá)的調(diào)控機(jī)制研究49-81
• 2.1 引言49-53
• 2.2 材料與方法53-61
• 2.2.1 主要試劑和儀器設(shè)備53-54
• 2.2.1.1 主要試劑53-54
• 2.2.1.2 主要儀器設(shè)備54
• 2.2.2 實(shí)驗(yàn)方法54-60
• 2.2.2.1 細(xì)胞培養(yǎng)54-55
• 2.2.2.2 熒光免疫細(xì)胞化學(xué)55-56
• 2.2.2.3 引物設(shè)計(jì)56
• 2.2.2.4 細(xì)胞內(nèi)mRNA的Q-PCR分析56-58
• 2.2.2.5 熒光探針法測(cè)定細(xì)胞內(nèi)NO含量58
• 2.2.2.6 EIA法測(cè)定細(xì)胞培養(yǎng)液內(nèi)CRH的含量58-59
• 2.2.2.7 轉(zhuǎn)染實(shí)驗(yàn)59
• 2.2.2.8 雙熒光素酶檢測(cè)方法59-60
• 2.2.2.9 去除E2-BSA試劑中的游離E260
• 2.2.3 統(tǒng)計(jì)分析60-61
• 2.3 結(jié)果61-76
• 2.3.1 SK-N-SH人神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞的特征61-64
• 2.3.1.1 SK-N-SH細(xì)胞生長(zhǎng)形態(tài)61
• 2.3.1.2 Q-PCR法檢測(cè)SK-N-SH細(xì)胞表達(dá)的基因61-63
• 2.3.1.3 熒光免疫細(xì)胞化學(xué)法檢測(cè)SK-N-SH細(xì)胞的CRH和ERs表達(dá)63-64
• 2.3.2 E2-BSA對(duì)SK-N-SH細(xì)胞內(nèi)NO含量的影響64-66
• 2.3.3 E2-BSA對(duì)SK-N-SH細(xì)胞內(nèi)CRH釋放以及CRH、ERs和NOS基因mRNA表達(dá)的影響66-69
• 2.3.3.1 E2-BSA對(duì)SK-N-SH細(xì)胞CRH釋放的影響66
• 2.3.3.2 E2-BSA對(duì)CRH、ERs和NOS基因的mRNA表達(dá)的影響66-69
• 2.3.4 SNP對(duì)SK-N-SH細(xì)胞內(nèi)CRH釋放以及CRH、ERs和NOS基因mRNA表達(dá)的影響69-72
• 2.3.4.1 SNP對(duì)SK-N-SH細(xì)胞CRH釋放的影響69
• 2.3.4.2 SNP對(duì)SK-N-SH細(xì)胞CRH、ERs和NOS mRNA表達(dá)的影響69-72
• 2.3.5 7-Ni對(duì)SK-N-SH細(xì)胞內(nèi)NO和CRH的作用72-74
• 2.3.5.1 7-Ni對(duì)SK-N-SH細(xì)胞內(nèi)NO的作用72
• 2.3.5.2 7-Ni對(duì)SK-N-SH細(xì)胞釋放CRH的作用72-73
• 2.3.5.3 7-Ni對(duì)SK-N-SH細(xì)胞CRH mRNA的作用73-74
• 2.3.6 HEKA293T細(xì)胞轉(zhuǎn)染及E2-BSA對(duì)人CRH基因啟動(dòng)子活性的作用效應(yīng)74-76
• 2.3.6.1 HEK293T細(xì)胞中CRH、ERs和NOS的檢測(cè)74
• 2.3.6.2 E2-BSA對(duì)人CRH基因啟動(dòng)子活性的作用74-76
• 2.4 討論76-80
• 2.4.1 E2-BSA對(duì)NOS-NO和CRH的作用76-77
• 2.4.2 NO對(duì)CRH釋放和基因表達(dá)的作用77-78
• 2.4.3 E2-BSA對(duì)ERs的作用78-79
• 2.4.4 E2-BSA刺激人CRH基因啟動(dòng)子活性79-80
• 2.5 結(jié)論80-81
• 參考文獻(xiàn)81-95
• 總體討論和展望95-97
• 綜述 高效液相色譜法—測(cè)定體液（腦脊液）中氨基酸和組胺含量97-118
• 參考文獻(xiàn)110-118
• 附錄一 抑郁癥患者和對(duì)照者臨床病理學(xué)信息118-119
• 附錄二 引物序列119-120
• 作者簡(jiǎn)歷及在學(xué)期間所取得的科研成果120-121

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4 劉歡歡;首發(fā)青少年抑郁癥患者靜息態(tài)功能磁共振的研究[D];鄭州大學(xué);2015年

5 王閃閃;抑郁癥患者發(fā)病進(jìn)程中神經(jīng)機(jī)制的探索[D];西南大學(xué);2015年

6 劉瑞凌;高頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療抑郁癥患者的臨床研究[D];安徽醫(yī)科大學(xué);2015年

7 張潔;巴戟天寡糖膠囊治療抑郁癥的臨床研究[D];山西醫(yī)科大學(xué);2015年

8 郭冰心;抑郁癥患者對(duì)情緒面孔的定向遺忘效應(yīng)[D];安徽醫(yī)科大學(xué);2015年

9 楊歡;柴胡加龍骨牡蠣湯治療氣郁化火型抑郁癥療效觀察及其對(duì)HPA軸的影響[D];甘肅中醫(yī)藥大學(xué)(原名：甘肅中醫(yī)學(xué)院);2015年

10 鄭郭Z，

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