本文關(guān)鍵詞：磷酸二酯酶4抑制劑羅氟普蘭抗抑郁藥效學(xué)及機(jī)制研究

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【摘要】：目的：本研究采用經(jīng)典抑郁模型-慢性不可預(yù)知溫和應(yīng)激大鼠抑郁模型,對(duì)磷酸二酯酶-4(phosphodiesterase4,PDE4)抑制劑羅氟普蘭的抗抑郁作用進(jìn)行評(píng)價(jià),并探討其發(fā)揮抗抑郁作用的機(jī)制。PDE4能夠特異性催化第二信使環(huán)磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate, cAMP)水解,對(duì)細(xì)胞內(nèi)cAMP的濃度調(diào)節(jié)起關(guān)鍵作用。PDE4抑制劑可以抑制PDE4的活性,增加細(xì)胞內(nèi)cAMP的積聚,從而介導(dǎo)多種生物學(xué)作用。大量研究表明PDE4抑制劑具有顯著的抗抑郁作用,但其致惡心嘔吐的胃腸道不良反應(yīng)嚴(yán)重阻礙了PDE4抑制劑的開(kāi)發(fā)應(yīng)用。羅氟普蘭(]oflupram)為新型PDE4抑制劑,本課題組通過(guò)對(duì)其酶活性的測(cè)定發(fā)現(xiàn)羅氟普蘭對(duì)PDE4CAT (PDE4共有催化域)的抑制強(qiáng)度約為經(jīng)典PDE4抑制劑咯利普蘭的44倍,對(duì)PDE4B2的抑制強(qiáng)度為咯利普蘭的16倍左右,對(duì)PDE4D4和PDE4D5的抑制活性也均高于咯利普蘭。前期在羅氟普蘭對(duì)行為絕望小鼠模型的急性藥效學(xué)評(píng)價(jià)中發(fā)現(xiàn),羅氟普蘭(0.03、0.06、0.12.0.25、0.5mg·kg-1)能顯著縮短小鼠在強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)和懸尾實(shí)驗(yàn)中的不動(dòng)時(shí)間,而不影響小鼠自主活動(dòng)；對(duì)其致嘔吐潛能的考察發(fā)現(xiàn),羅氟普蘭灌胃給藥后,比格犬在120min內(nèi)不出現(xiàn)嘔吐反應(yīng),提示羅氟普蘭具有極低的致嘔吐潛能。本課題旨在采用慢性不可預(yù)知溫和應(yīng)激(Unpredictable Chronic Mild Stress, CUMS)模型大鼠模擬抑郁癥,評(píng)價(jià)新型PDE4抑制劑羅氟普蘭抗抑郁作用并探討其發(fā)揮抗抑郁作用的機(jī)制。 方法：建立慢性不可預(yù)知溫和應(yīng)激大鼠抑郁模型：雄性Wistar大鼠60只,體質(zhì)量在180-240g之間。適應(yīng)性飼養(yǎng)一周,將大鼠隨機(jī)分成2組：正常對(duì)照組(無(wú)CUMS處理)10只、CUMS組(給予CUMS處理)50只,應(yīng)激前對(duì)大鼠體重和糖水偏愛(ài)度進(jìn)行檢測(cè)(兩組間體重與糖水偏愛(ài)度差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義),然后開(kāi)始接受應(yīng)激處理。正常對(duì)照組大鼠不接受任何應(yīng)激處理,慢性不可預(yù)知溫和應(yīng)激方法具體包括：鼠籠傾斜24h、濕籠24h、水平搖晃10min、4℃冰水游泳5min、束縛1h、飲水剝奪24h、食物剝奪24h、夾尾1min、晝夜顛倒24h、電擊足底等,每日僅采用一種應(yīng)激方法,各種應(yīng)激方法隨機(jī)應(yīng)用。在造模第2周、4周、6周進(jìn)行糖水偏愛(ài)度的測(cè)定來(lái)判定抑郁癥模型是否成功。造模成功后CUMS組再重新分組：CUMS模型組(溶齊+CUMS)、陽(yáng)性對(duì)照艾司西酞普蘭組(Escitalopram5.0mg·kg-1+CUMS)、Roflupram給藥組(Roflupram0.5、1.0mg·kg-1+CUMS),每組12只大鼠,并開(kāi)始用藥物/溶劑處理。藥物/溶劑處理3周后進(jìn)行行為學(xué)測(cè)試評(píng)價(jià)羅氟普蘭的抗焦慮抗抑郁作用,包括敞箱實(shí)驗(yàn)(Open field test,OFT),高架十字迷宮實(shí)驗(yàn)(Elevated plus maze, EPM),糖水偏愛(ài)實(shí)驗(yàn)(Sucrose prefence test, SPT),強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)(Forced swimming test, FST)。行為學(xué)測(cè)試完畢后,探索羅氟普蘭抗抑郁的可能分子機(jī)制：酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(Enzyme Linked Immunosorbent Assay, ELISA)檢測(cè)大鼠血清中皮質(zhì)酮含量的變化,免役印跡法檢測(cè)羅氟普蘭對(duì)大鼠海馬中磷酸化環(huán)磷腺苷反應(yīng)元件結(jié)合蛋白(phosphorylated cAMP response-element binding protein, pCREB)、腦源性神經(jīng)生長(zhǎng)因子(brain derived neurotrophic factor, BDNF)蛋白水平的影響,反轉(zhuǎn)錄酶-聚合酶鏈鎖反應(yīng)法(reverse transcription-polymerase chain reaction, RT-PCR)檢測(cè)羅氟普蘭對(duì)大鼠海馬、前額皮層BDNF mRNA基因水平的影響,免疫熒光法檢測(cè)羅氟普蘭對(duì)大鼠海馬齒狀回BDNF、pCREB水平的影響及對(duì)海馬齒狀回新生神經(jīng)元數(shù)目的影響。 結(jié)果：(1)羅氟普蘭對(duì)慢性不可預(yù)知溫和應(yīng)激大鼠焦慮及抑郁樣癥狀的改善：在曠場(chǎng)實(shí)驗(yàn)中,各組大鼠水平得分與垂直得分差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,說(shuō)明羅氟普蘭及CUMS均不影響大鼠的自主活動(dòng)。但是在曠場(chǎng)實(shí)驗(yàn)的觀(guān)察過(guò)程中,CUMS模型組大鼠排便量較正常對(duì)照組大鼠顯著增加,出現(xiàn)焦慮樣癥狀,而羅氟普蘭(1.0mg·kg-1)及艾司西酞普蘭(5.0mg·kg-1)均可降低大鼠在觀(guān)察時(shí)間內(nèi)的排便量,說(shuō)明羅氟普蘭及艾司西酞普蘭可以緩解大鼠焦慮狀態(tài)；正常對(duì)照組大鼠排便粒數(shù)平均為0.80±0.359, CUMS模型組大鼠的排便粒數(shù)顯著增加至6.22±0.364(P0.001),給予羅氟普蘭(1.0mg·kg-1)及艾司西酞普蘭(5.0mg·kg-1)后大鼠的排便量降低至4.44±0.603(P=0.05)、3.75±0.977(P0.05)。 同樣,在高架十字迷宮實(shí)驗(yàn)中也顯示,與CUMS模型組相比,給予不同劑量的羅氟普蘭(0.5、1.0mg·kg-1)和艾司西酞普蘭5.0mg·kg-1后,大鼠在開(kāi)臂停留時(shí)間均增加。正常對(duì)照組大鼠在開(kāi)臂停留時(shí)間百分比為8.15±1.434, CUMS模型組大鼠在開(kāi)臂停留時(shí)間百分比降低至3.43±0.893(P0.05)；艾司西酞普蘭及羅氟普蘭(1.0mg·kg-1)處理后大鼠在開(kāi)臂停留時(shí)間百分比顯著增加,分別為9.59±2.250(P0.05)、8.97±2.015(P0.05)。 液體消耗實(shí)驗(yàn)中,正常對(duì)照組大鼠糖水偏愛(ài)指數(shù)(Sucrose prefence index,SPI)為0.78±0.070, CUMS模型組大鼠經(jīng)過(guò)應(yīng)激后SPI降低至0.467±0.097(P0.05),5.0mg·kg-1艾司西酞普蘭及0.5mg·kg-1,1.0mg·kg-1羅氟普蘭處理后糖水偏愛(ài)指數(shù)顯著升高,分別為：0.81±0.038、0.74±0.056、0.70±0.089(P0.05),說(shuō)明藥物處理后大鼠快感缺失的癥狀得到逆轉(zhuǎn)。 強(qiáng)迫游泳試驗(yàn)中,與溶劑對(duì)照組比較,給予不同劑量的羅氟普蘭(0.5、1.0mg·kg-1)和艾司西酞普蘭(5.0mg·kg-1)處理均能顯著縮短大鼠在強(qiáng)迫游泳試驗(yàn)中的不動(dòng)時(shí)間,正常對(duì)照組大鼠不動(dòng)時(shí)間平均為31.85±4.459s, CUMS模型組大鼠的不動(dòng)時(shí)間增加至62.31±6.734s(P0.001),給予5.0mg·kg-1艾司西酞普蘭及0.5,1.0mg·kg-1羅氟普蘭處理后,大鼠的不動(dòng)時(shí)間分別降低至36.87±4.559s (P0.001),40.61±5.422s (P0.01)、34.25±3.687s (P0.001). (2)羅氟普蘭對(duì)海馬pCREB水平的影響：免疫印跡結(jié)果顯示,與正常對(duì)照組相比,CUMS模型組大鼠海馬區(qū)域pCREB水平降低；而經(jīng)過(guò)3周的艾司西酞普蘭與羅氟普蘭處理后,大鼠海馬pCREB的表達(dá)水平均升高。同時(shí),免疫熒光檢測(cè)大鼠海馬部位pCREB表達(dá)的結(jié)果也顯示,經(jīng)過(guò)艾司西酞普蘭(5.0mg·kg-1)及羅氟普蘭(1.0mg·kg-1)處理3周,CUMS誘導(dǎo)大鼠海馬中pCREB水平的降低均得到逆轉(zhuǎn)。 (3)羅氟普蘭對(duì)海馬BDNF mRNA水平的影響：RT-PCR結(jié)果顯示,CUMS模型組大鼠海馬mRNA水平較正常對(duì)照組相比顯著降低,而羅氟普蘭(1.0mg·kg-1)及艾司西酞普蘭(5.0mg·kg-1)均可增加大鼠海馬mRNA水平。正常對(duì)照組海馬nRNA相對(duì)含量為1.00±0.00, CUMS處理后大鼠海馬nRNA的相對(duì)含量降低至0.72±0.041(P0.01),給予5.0mg·kg-1艾司西酞普蘭、1.0mg·kg-1羅氟普蘭后,海馬mRNA的相對(duì)含量分別升高至0.88±0.032(P0.05)、1.01±0.051(P0.001)。 (4)羅氟普蘭對(duì)海馬BDNF水平的影響：免疫印跡結(jié)果顯示,與正常對(duì)照組相比,CUMS模型組大鼠海馬區(qū)域BDNF水平降低；而經(jīng)過(guò)3周的艾司西酞普蘭與羅氟普蘭處理后,CUMS誘導(dǎo)的大鼠海馬BDNF表達(dá)水平的降低均得到逆轉(zhuǎn)。同時(shí),免疫熒光檢測(cè)大鼠海馬部位BDNF表達(dá)的結(jié)果也顯示,經(jīng)過(guò)艾司西酞普蘭(5.0mg·kg-1)及羅氟普蘭(1.0mg·kg-1)處理3周,CUMS誘導(dǎo)大鼠海馬中BDNF水平的降低均被逆轉(zhuǎn)。 (5)羅氟普蘭對(duì)大鼠血清中皮質(zhì)酮含量的影響：ELISA結(jié)果顯示,與正常對(duì)照組相比,CUMS模型組大鼠血清中皮質(zhì)酮水平顯著升高,而羅氟普蘭(0.5、1.0mg·kg-1)和艾司西酞普蘭5.0mg·kg-1均能降低CUMS大鼠血清中皮質(zhì)酮的水平。正常對(duì)照組大鼠血清皮質(zhì)酮含量為30.26±2.267ng·ml-1, CUMS模型組大鼠血清皮質(zhì)酮含量增加至73.22±5.897ng@ml-1(P0.001),給予5.0mg·kg-1艾司西酞普蘭及0.5、1.0mg·kg-1羅氟普蘭處理后,大鼠血清中皮質(zhì)酮含量分別降至49.51±7.412(P0.05)、51.75±7.524(P0.05)、40.35±5.372(P0.01) ng·ml-1. (6)羅氟普蘭對(duì)大鼠海馬齒狀回新生神經(jīng)元數(shù)目的影響：免疫熒光(Immunofluorescence staining)結(jié)果顯示,大鼠經(jīng)慢性不可預(yù)知溫和應(yīng)激8周后,大鼠海馬齒狀回DCX標(biāo)記的新生神經(jīng)元數(shù)量減少,而大鼠給予艾司西酞普蘭(5.0mg·kg-1)及羅氟普蘭(1.0mg·kg-1)處理后,海馬齒狀回DCX陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)量均有不同程度增加。 結(jié)論：新型PDE4抑制劑羅氟普蘭,通過(guò)抑制cAMP的水解,使CREB磷酸化增加,增加海馬中BDNF的基因表達(dá)及蛋白含量,同時(shí)減少血清中皮質(zhì)酮水平,促進(jìn)海馬齒狀回神經(jīng)發(fā)生,發(fā)揮顯著的抗焦慮抗抑郁作用。 目的：二甲雙胍(metformin, MET)是治療2型糖尿病的一線(xiàn)藥物,其可以減少肝糖原輸出,增加胰島素調(diào)節(jié)糖原的利用。已有研究表明二甲雙胍可迅速透過(guò)血腦屏障產(chǎn)生如抗炎及神經(jīng)保護(hù)作用,二甲雙胍能否改善高脂飲食誘導(dǎo)的認(rèn)知障礙還未明確,本實(shí)驗(yàn)將采用高脂飼料(high fat diet, HFD)飼養(yǎng)大鼠,誘發(fā)大鼠學(xué)習(xí)記憶障礙,探討二甲雙胍對(duì)高脂飲食誘導(dǎo)的大鼠學(xué)習(xí)記憶障礙的影響。 方法：30只SD大鼠,隨機(jī)分為普通飼料飼養(yǎng)組和高脂飼料飼養(yǎng)組,高脂飼養(yǎng)組4周后隨機(jī)分為HFD模型組,二甲雙胍治療組；二甲雙胍溶解在飲水中,濃度為2mg/ml,連續(xù)給藥4周后尾尖取血進(jìn)行大鼠空腹血糖及糖耐量檢測(cè),并測(cè)定大焦慮樣行為,方法包括高架十字迷宮實(shí)驗(yàn)、敞箱實(shí)驗(yàn)；接著進(jìn)行大鼠認(rèn)知功能的測(cè)試,行為學(xué)測(cè)試方法包括：水迷宮實(shí)驗(yàn)(Morris water maze test,MWM)、被動(dòng)回避實(shí)驗(yàn)(Step-through passive avoidance test, PA)。 結(jié)果：(1)糖耐量檢測(cè)發(fā)現(xiàn),與正常對(duì)照組大鼠相比,八周高脂飼料飼養(yǎng)的大鼠糖耐量顯著降低,而MET處理后,大鼠的糖耐量得到改善(P0.05)。 (2)敞箱實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,各組大鼠的水平得分和垂直得分均無(wú)顯著差異,說(shuō)明HFD和HFD合并MET處理不影響大鼠的自主活動(dòng)性。 (3)高架十字迷宮實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,觀(guān)察時(shí)間內(nèi)各組大鼠進(jìn)入開(kāi)臂次數(shù)百分比與在開(kāi)臂停留時(shí)間百分比均無(wú)顯著差異,說(shuō)明HFD和HFD合并MET處理后并不會(huì)誘導(dǎo)大鼠出現(xiàn)焦慮樣癥狀。 (4)在水迷宮實(shí)驗(yàn)中的探索階段,與正常對(duì)照組相比,HFD組大鼠穿越平臺(tái)次數(shù)顯著降低、第一次到達(dá)平臺(tái)時(shí)間延長(zhǎng)、在目標(biāo)象限探索時(shí)間縮短(P0.05)；而MET處理后,大鼠穿越平臺(tái)次數(shù)顯著增加、第一次到達(dá)平臺(tái)時(shí)間縮短、在目標(biāo)象限探索時(shí)間延長(zhǎng)(P0.05)。 (5)被動(dòng)回避實(shí)驗(yàn)中,訓(xùn)練階段各組大鼠逃避潛伏期無(wú)顯著差異。而測(cè)試階段,與正常對(duì)照組相比,HFD組大鼠逃避潛伏期縮短,進(jìn)入暗箱次數(shù)增加,提示大鼠的學(xué)習(xí)記憶功能有一定的損傷,而二甲雙胍組處理后,大鼠的逃避潛伏期較HFD組顯著延長(zhǎng),進(jìn)入暗箱次數(shù)減少,提示二甲雙胍處理后大鼠的學(xué)習(xí)記憶得到一定的改善。 結(jié)論：二甲雙胍處理不影響大鼠自主活動(dòng),也不會(huì)誘發(fā)大鼠出現(xiàn)焦慮癥狀,而且對(duì)高脂飲食誘導(dǎo)的學(xué)習(xí)記憶障礙有一定的改善作用。
【關(guān)鍵詞】：PDE4抑制劑 羅氟普蘭 抗抑郁 神經(jīng)發(fā)生 pCREB BDNF 高脂飲食 二甲雙胍 學(xué)習(xí) 記憶
【學(xué)位授予單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類(lèi)號(hào)】：R749.4
【目錄】：

• 摘要8-10
• ABSTRACT10-15
• 第一部分 羅氟普蘭對(duì)慢性不可預(yù)知溫和應(yīng)激大鼠焦慮抑郁樣行為的影響及機(jī)制研究15-51
• 前言15-17
• 1. 實(shí)驗(yàn)材料17-22
• 2. 實(shí)驗(yàn)方法22-31
• 3. 實(shí)驗(yàn)結(jié)果31-46
• 4. 討論46-51
• 第二部分 二甲雙胍改善高脂飲食誘導(dǎo)的大鼠學(xué)習(xí)記憶障礙51-62
• 前言51-52
• 1 材料與方法52-54
• 2 實(shí)驗(yàn)結(jié)果54-60
• 3 討論60-61
• 4 結(jié)論61-62
• 參考文獻(xiàn)62-69
• 綜述69-80
• 參考文獻(xiàn)75-80
• 中英文縮略詞表80-81
• 攻讀學(xué)位期間發(fā)表論文81-82
• 致謝82-83

【共引文獻(xiàn)】

中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前10條

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6 王彥云;鄭軍;李多嬌;潘菊華;黃世敬;;開(kāi)心解郁湯對(duì)血管性抑郁大鼠模型的行為及體重的影響[A];2010年中國(guó)藥學(xué)大會(huì)暨第十屆中國(guó)藥師周論文集[C];2010年

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3 孫大龍;內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)在抑郁癥發(fā)生機(jī)制中的作用[D];山東大學(xué);2011年

4 王瑩;藥物難治性抑郁形成的炎癥機(jī)制研究[D];第四軍醫(yī)大學(xué);2011年

5 黨永輝;腹外側(cè)眶皮層參與抗傷害感受與情緒調(diào)節(jié)的研究[D];西安交通大學(xué);2010年

6 王闖;磷酸二酯酶-4及其亞型對(duì)β-淀粉樣蛋白誘導(dǎo)的認(rèn)知障礙及神經(jīng)炎癥的調(diào)節(jié)作用[D];南方醫(yī)科大學(xué);2011年

7 紀(jì)孝偉;卒中后抑郁大鼠腦內(nèi)單胺類(lèi)遞質(zhì)及FGF-2表達(dá)的研究[D];山東大學(xué);2011年

8 韓毳;電針治療抑郁癥的臨床與實(shí)驗(yàn)研究[D];北京中醫(yī)藥大學(xué);2002年

9 呂梅;針刺結(jié)合SSRI_s類(lèi)藥物治療抑郁癥的研究[D];南京中醫(yī)藥大學(xué);2004年

10 賈寶輝;電針對(duì)慢性應(yīng)激模型大鼠下丘腦—垂體—腎上腺（HPA）軸調(diào)節(jié)作用的機(jī)理研究[D];北京中醫(yī)藥大學(xué);2005年

中國(guó)碩士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前10條

1 李慧;肝郁血瘀型宮環(huán)出血病病癥結(jié)合大鼠模型的建立及研究[D];湖南中醫(yī)藥大學(xué);2010年

2 張亞楠;年齡相關(guān)的小鼠學(xué)習(xí)記憶功能的變化及GDNF的作用[D];曲阜師范大學(xué);2011年

3 陳茉弦;不同時(shí)期產(chǎn)前應(yīng)激對(duì)大鼠子代行為學(xué)及分子生物學(xué)的影響[D];昆明醫(yī)學(xué)院;2011年

4 董素平;海馬NMDA受體參與慢性應(yīng)激經(jīng)SP-NK1受體通路誘發(fā)抑郁樣行為[D];陜西師范大學(xué);2011年

5 何婷;慢性應(yīng)激性抑郁發(fā)生與海馬Glu和GABA水平變化及其受體機(jī)制[D];陜西師范大學(xué);2011年

6 龔瑜;孕前慢性溫和應(yīng)激對(duì)子代小鼠神經(jīng)行為發(fā)育影響的研究[D];南京醫(yī)科大學(xué);2011年

7 王涵;帕羅西汀抗抑郁作用與BDNF、CORT、NET和5-HTT表達(dá)關(guān)系[D];重慶醫(yī)科大學(xué);2011年

8 李娜;瑞波西汀抗抑郁作用與HPA軸、BDNF、NET及5-HTT表達(dá)的關(guān)系[D];重慶醫(yī)科大學(xué);2011年

9 駱春梅;細(xì)胞因子在應(yīng)激所致抑郁中的病理作用研究[D];電子科技大學(xué);2011年

10 王寶仙;心身1號(hào)對(duì)慢性應(yīng)激大鼠血清SOD、MDA及結(jié)腸c-fos、caspase-3干預(yù)的實(shí)驗(yàn)研究[D];天津醫(yī)科大學(xué);2009年

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本文編號(hào)：820002